摘要

文章使用深度神经网络来学习人类和小鼠极影数据的序列，并提高了对保留序列的基因表达预测准确性。同时使用迁移学习，使得小鼠调节模型能够分析与分子表型、疾病相关的人类遗传变异。

模型

总体结构

图1

如图1所示。
首先先将人类和小鼠的DNA序列转化为one-hot编码表示，为四行二进制矩阵。之后输入到7个迭代的卷积块和最大池化层中，用于学习128bp中的序列信息。
卷积块包括如下操作：

• 宽带为5的卷积（在第一层为15）
• 归一化
• GELU激活函数
• 宽度为2的最大池化

之后使用11个扩张残差块（使用扩张卷积，每次将扩张率增加1.5倍），和输入叠加，用于在长序列中共享信息。
扩张残差块包括如下操作：

• GELU激活函数
• 宽度为3，扩张率为d，过滤器数量为384的扩张卷积
• 归一化
• GELU激活函数
• 宽度为1，过滤器数量为768的卷积
• 归一化
• 0.3的dropout
• 和输入相加

最后应用线性变换来预测人类或小鼠的数千个调节活动信号轨迹。除最后一层外，所有参数在物种之间共享。

输入输出

输入：6956个来自于encode和fantom的人和小鼠细胞的131072（$=2^{17}$个功能基因序列
输出：预测TF结合、DNA可访问性和转录类型

研究结论

多基因组训练对泛化准确性的影响

训练了三个独立的模型：人类和小鼠联合训练，单独训练人类，单独训练小鼠。使用相同的模型架构和超参数。每个模型训练30个epoch
结论：

• 联合训练提⾼了 94% 的⼈类 CAGE 和 98% 的⼩⿏ CAGE 数据集（⼆项式检验 p 值 1e-16 和1e-16）的-16）的测试机准确度，确度，将分别用于人类和小鼠的平均 Pearson 相关性提⾼了 0.13 和 0.26
• 联合训练提高了 DNase、ATAC 和ChIP的预测，但幅度较小
• 55% 的⼈类和 96% 的⼩⿏数据集的平均测试集相关性增加

调节序列活动模型能够跨物种转移

结论：经过训练，能够预测以恶物种的调节性序列活动模型，也能够对来自另一个物种的匹配样本做出准确有效的预测。
方法：
选择人类和小鼠的小脑、肝脏和CD4+细胞，从训练集之外的所有人类基因的转录起始位点提取CAGE基因表达测量了，并计算对人类和小鼠的这种组织和细胞类型的预测。
在人类基因TSS中，观察到小鼠预测与人类观察到的信号的平均跨物种预测精度为 0.73，而人类预测与人类观察到的信号的相关性为 0.75。使用CAGE数据集的平均值对TSS数据进行归一化，对于匹配样本，观察到对于匹配样本的人类数据的小鼠预测，标准化信号的 Pearson 相关性仍然很高。 相反，与来自不同组织/细胞类型的数据相比，标准化预测导致负相关（图 3c）。 因此，这些模型已经学习了超出基线水平的组织和细胞类型特异性，并且能够跨物种转移这些知识。

小鼠训练模型能够阐明人类遗传变异

在小鼠数据上训练的模型允许人们预测：如果两个人类等位基因存在于小鼠细胞的调节环境中，它们的行为方式之间有何差异。

小鼠训练模型突出了与人类神经发育疾病相关的突变

对自闭症患者家庭进行全基因组测序，能够检测到这些后代平均有67个从头突变，其启动子略有富集。通过变异效应的预测可以区分自闭症病例和其未受影响的兄弟姐妹。
应用该模型预测每个从头突变将如何影响 357 只小鼠 CAGE 全身组织和细胞类型的信号，病例组与对照变体组相比显著多177个阴性预测。