PNAS：人类头皮记录电位的时间尺度

导读

人类的许多行为都是由在不同时间尺度上发生的共同过程所支配的。标准的事件相关电位分析假设有关实验事件的响应持续时间是固定的。然而，最近对动物的单个单元记录显示，在需要灵活计时的行为中，神经活动尺度跨越了不同的持续时间。本研究采用了一种通用的线性建模方法，使用固定持续时间和可变持续时间回归器的组合，以分离人类脑磁/脑电图(M/EEG)数据中的固定时间和缩放时间成分。研究者利用这一点来揭示人类头皮记录电位在四个独立EEG数据集中的一致时间尺度，包括时距知觉、产生、预测和基于价值的决策。时间尺度响应的试次间变化预测了被试反应时间的试次间差异，证明了这种时间尺度信号与行为时间变化的相关性。本研究结果为研究人脑中的灵活计时行为提供了一种通用的方法。

前言

现实世界中的行动和感知需要灵活的时间安排。我们可以快走或慢走，可以识别以不同节奏播放的同一首音乐，并在长短时间间隔内形成时间预期。在许多认知任务中，反应时间的变异性是根据内部证据积累来建模的，因此相同的动态过程在不同的试次中以不同的速度展开。

灵活的时间安排在我们的生活中至关重要，然而，尽管经过几十年的研究，它的神经关联仍然受到广泛的争论。脑磁图和脑电图(M/EEG)由于具有高时间分辨率的特点，因而在理解计时的神经基础方面发挥了特别重要的作用，通常用于分析这类数据的方法是事件相关电位(ERP)，它可以在多次重复刺激中进行平均事件锁定反应。例如，这种方法已被用于识别在一定时间间隔内的缓慢负向信号的存在。这个信号被称为关联性负变(CNV)，被认为与时间有关，因为它的斜率与时间间隔的持续时间成反比。

重要的是，ERP分析策略隐含地假设神经活动以相对于实验事件的固定时间延迟发生。然而，最近的研究表明，单个神经元水平上的大脑活动可以用时间尺度模型进行最好地解释，在该模型中，活动可以根据产生的间隔长度被拉伸或压缩的单个响应来解释。当猴子被提示产生不同长度的间隔时，时间尺度模型解释了内侧额叶皮层单个单元的神经反应的大部分差异。这表明，灵活的计时机制是通过调节一个共同神经过程的速度来实现的，这一观点可以从动力学系统理论的角度来看。与动力学系统在一系列神经计算中所起的广泛作用一致，最近对神经集群的研究表明，时间偏差是许多不同集群记录和行为任务的共同特性。例如，在感官和基于价值的决策过程中，时间尺度也隐含在证据整合的神经关联中（这在先前的研究中也被提出作为时间估计的机制）。

成功地表征人类的时间尺度成分，可以为研究时间尺度在更复杂的层级任务中的作用打开大门，如音乐创作或言语感知，以及在时序受损的患者群体中。然而，目前尚不清楚神经反应的时间尺度是如何在人类头皮上(使用非侵入性记录)显现出来的。这是因为ERP分析策略的固定时间特性。而且ERP的一个成分，称为CNV，其在不同的时间间隔内以不同的速度变化，这表明存在时间尺度。但关键是，由于叠加问题，任何缩放的活动都将在头皮上与固定时间的成分混合。

因此，本研究开发了一种方法来分离EEG中的缩放时间和固定时间成分(图1A)。本研究提出的方法建立在最近开发的基于最小二乘回归的方法之上，这些方法已被证明有助于分离相互重叠的固定时间成分，如刺激相关的活动和反应相关的活动。为了克服叠加问题，这些方法使用一般线性模型(GLM)以去卷积潜在重叠的神经反应。在此基础上，使用GLM来估计固定时间的ERP，其中设计矩阵中填充了时滞“stick函数”(一个回归量，在感兴趣的时间点周围的值为1，在其他时间点为0)。重要的是，stick函数可以捕获潜在神经响应中的重叠(图1B)，并且可以通过向模型估计中添加正则化惩罚来提高对神经数据的拟合度。在没有任何重叠的情况下，GLM将完全返回传统的ERP。

图1.基于回归的模拟数据分解成功地复原了缩放时间和固定时间成分。

这里引入的关键创新是，除了固定持续时间回归器外，此模型中还允许使用可变持续时间回归器，以测试缩放时间响应的存在。特别是，该模型允许stick函数的持续时间根据刺激和反应之间的间隔而变化，这意味着相同的神经反应可以在不同的试次中跨越不同的时间。因此，所提出的方法不是对每种条件的平均间隔持续时间进行建模，而是捕捉试次到试次反应的变异性。返回的缩放时间电位是刺激和反应之间的时间流逝百分比的函数。

研究者在单个EEG传感器上模拟了间隔计时任务的数据，该任务由两个固定时间成分(锁定线索和反应)和一个跨越线索和反应之间的缩放时间成分组成(图1A)。本研究提出的方法成功地复原了所有三个成分(图1C)，而传统的ERP方法掩盖了缩放时间成分(图1A)。重要的是，在真实的EEG数据中，研究者在所有传感器上重复了这种方法，潜在地揭示了固定时间与缩放时间成分的不同头皮分布(以及不同的神经源)。

通过分离固定和缩放成分，本研究方法超越了以往处理EEG实验中时序变化的方法。例如，可以通过平移整个波形或单个ERP成分来调整EEG试次的事件相关时序。另一方面，原始EEG可以通过升采样/降采样或动态时间变化将试次与一个共同时间框架对齐。然而，这些方法并不是设计来分解固定时间和缩放时间成分的。最后，可以使用另一种基于回归的方法——时间响应函数(TRF)来量化连续变量对EEG的影响。TRFs在捕捉不同类型的延迟活动方面特别灵活。本研究方法与TRFs有关，因为它涉及到待估计输入信号与连续回归量的卷积。然而，与TRFs不同的是，本研究方法包含一个额外的缩放步骤，其中输入信号被拉伸或压缩(图1)。

时频分解也可以很容易地分离高频和低频响应。事实上，大量的神经振荡都与时间知觉有关。人们可能会合理地预期拉伸/压缩信号在时频域中的表现不同。然而，与本研究所提出的方法不同的是，时频分解并不容易用来寻找缩放时间响应的时间尺度。如果信号在同一频段，时频分解也无法将固定时间响应与缩放时间响应分开。

本研究分析了四个独立的EEG数据集，包括三个间隔计时任务和一个决策任务。在第一个任务中，参与者根据提示生成目标间隔(短、中或长)(图2A)。参与者能够根据提供的反馈做出更接近目标时间间隔的反应。在第二个任务中，参与者评估了计算机生成的时间间隔(图2B)。生成的时间间隔越接近目标时间间隔，参与者越有可能判断反应是“准时”的。在第三个任务中，参与者根据节奏预测对即将发生的事件进行时间预测(图2C)。

图2.三种时间估计和一种决策范式的任务示意图。

在第四个任务中，参与者在成对零食中进行选择(图2D)，在这个过程中，反应时间的变化可以被建模为随时间推移的内部证据积累过程，与证据积累相关的神经活动可在头皮上测量。快速、简单试次EEC的增长速度快于缓慢、困难试次EEG的增长速度，这表明内部证据积累的速率更高。因此，本研究预测EEG将包含一个与不同证据积累速率相关的潜在尺度成分。

在所有四项任务中，可以观察到一个与前后固定时间成分不同的缩放时间成分(图3)，这类似于传统的ERP。通常，ERP成分由其极性和头皮分布来定义。观察到的缩放时间成分具有共同的极性(负性)和头皮分布(中央)。在每项任务中，基于聚类的置换检验显示，缩放时间成分与零显著不同。这些差异是由产生任务中36-87%(P＜0.001)、感知任务中42-100%(P＜0.0001)、预测任务中18-27%(P=0.004)和决策任务中36-55%(P＜0.001)的团簇驱动的。

图3.在所有四种范式中都一致地观察到了缩放时间成分，其头皮地形图与固定时间成分不同。

为了进一步验证本研究方法，研究者通过计算每个任务和参与者的缩放指数来量化时间尺度(图4)。为了计算这一点，拉伸/压缩每个epoch，以匹配每个任务中的最长间隔，按条件求平均，然后使用较短间隔的拉伸版本计算用于预测较长间隔的决定系数。首先对原始数据执行此操作，然后分别对仅包含固定时间成分和缩放时间成分的数据执行此操作。在所有四项任务中，缩放成分的缩放指数都超过了固定成分的缩放指数。

 

图4.未混合信号在其缩放程度上存在定量差异。

然后本研究考察了缩放时间成分与行为变异性的关系：缩放时间成分的潜伏期能否预测被试的反应时间？本研究关注的是时间产生和决策任务，其中间隔持续时间等于响应时间。由于不同试次的响应时间不同，建模的缩放成分也不同。为了测量成分潜伏期，本研究使用主成分分析(PCA)对时间产生任务中中央电极上的延迟活动进行建模。与简单的峰值检测不同，PCA可以解释一系列波形动态。首先回归出GLM识别的固定时间成分，得到的数据集只包含剩余的缩放时间活动。然后，计算了三种时距条件下的平均缩放时间活动(图5A-C)。将PCA分别应用于每种时距条件，并一致地揭示了与缩放时间成分形状匹配的第一个主成分和与它的时间导数匹配的第二个主成分。这一分析证实了本研究数据中缩放时间成分的存在，因为它是去除固定时间成分后的第一主成分。至关重要的是，添加或减去第二个主成分可以捕获缩放时间成分的潜伏期变化。在反应时间分位数中，可以发现PC2得分与反应时间显著相关(图5D)。这意味着，缩放时间成分达到峰值的时间越早，被试对该试次的反应就越快。该结果在决策任务中得到了验证(图5E)。

图5.缩放时间成分的变化预测了时间估计中的行为变化。

方法

模拟。使用MATLAB 2020a（Mathworks，Natick，USA）模拟了时间产生任务中的线索相关和反应相关EEG。线索和反应之间有短、中、长三种间隔。在延迟期间，研究者模拟了拉伸或压缩以填充间隔的缩放响应。总共模拟了每种条件(短、中、长)的50个试次。模拟代码可在https://github.com/chassall/temoralscaling上获得。

EEG预处理。对于所有三个计时任务，使用EEGLAB在MATLAB 2020b（Mathworks，Natick，USA）中对EEG进行预处理。首先将EEG降采样至200Hz，然后应用0.1-20 Hz的带通滤波器和50Hz的陷波滤波器进行滤波。将EEG进行双侧乳突平均重参考(并在产生/感知任务中复原AFz电极点)。使用独立成分分析(ICA)去除眼动伪迹。在每个试次开始时呈现十字注视点后，对ICA进行3s周期的数据训练。使用iclabel函数识别眼动成分，然后将其从连续数据中剔除。在数据分析之前，决策任务的EEG已经过预处理。这是一个同步EEG-fMRI记录，预处理包括通过滤波和PCA，以及0.5-40Hz带通滤波去除与磁共振相关的伪影。与本研究的其他分析一致，将EEG进行TP7和TP8(位于乳突附近)平均重参考，并应用了额外的20Hz低通滤波。

ERPs。为了构建传统的ERP，首先围绕线索(所有任务)、响应(感知任务)、探测(产生任务)、目标(预测任务)和决策(决策任务)创建EEG epoch。使用线索前200ms的窗口对epoch进行基线校正。在感兴趣事件周围定义基线（从-20到20ms的平均EEG），并在除决策任务外的所有情况下删除基线。然后，删除样本间电压相差超过50μV或整个时期的电压变化超过150μV的任何试次。然后，为每个参与者和任务创建了条件线索和响应/探测/目标/决策平均值。

回归ERP(rERP)。为了将EEG信号数据中的固定时间和缩放时间成分分离开来，本研究使用与模拟数据相同的GLM程序来估计rERPs。使用的设计矩阵包括线索和响应/探测/目标的常规stick函数，以及从线索到响应/探测/目标/决策的拉伸/压缩stick函数。每个固定时间响应跨越1000 ms或200个EEG采样点。对于产生/感知任务，选择估计330个缩放时间点，相当于“中等”间隔的持续时间。对于预测任务，选择估计200个缩放时间点，相当于短和长条件(700ms和1300ms)的平均值。对于决策任务，估计了153个缩放时间点(大致相当于平均决策时间)。与传统的ERP方法不同，该分析是在连续EEG上进行的。为了识别连续EEG中的伪迹，研究者使用了ERPLAB工具箱中的basicrap函数，其阈值为150μV(2000ms窗口，1000ms步长)。如果有任何频段损坏，则会对其进行标记。标记的样本从GLM中排除。此外，删除与产生任务中异常快速或缓慢响应相关的样本/行(小于0.2s或大于5s)。平均而言，共去除了产生任务中10.16%的样本，感知任务中3.75%的样本，预测任务中5.57%的样本和决策任务中5.56%的样本。为了检验回归变量之间的多重共线性，本研究计算了每个回归变量的方差膨胀因子(VIF)，这是使用Unfold工具箱中的uf_vif函数完成的。为了减少多重共线性的影响并对估计施加平滑约束，本研究使用了Tikhonov正则化的一阶导数形式。

讨论

本研究结果提供了一种在人类M/EEG中恢复时间缩放信号的通用方法，其中缩放时间成分在头皮与传统的固定时间ERP混合。在所有四项任务中都显示出明显的缩放时间成分和头皮地形图。这些结果表明，灵活的认知依赖于神经活动的时间尺度。对于熟悉时间知觉研究的人来说，头皮上存在时间尺度信号可能并不奇怪。由于EEG具有良好的时间分辨率，长期以来一直被用于研究时距估计任务中的延迟活动。如前所述，本研究感兴趣的一个信号是额中央CNV，这是在传统ERP分析中观察到的。在传统的ERP分析中，假设延迟活动发生在固定的延迟时间内。因此，CNV是通过对相同持续时间的多个线索锁定EEG时段的平均来计算的。相反，本研究考虑了头皮记录的电位反映固定时间和缩放时间成分的可能性。通过分别建模固定时间和缩放时间成分，揭示了在所有时间间隔中普遍存在的缩放活动。

本研究还观察到决策任务中的时间尺度活动，这是一个有点令人惊讶的结果，因为该任务没有明确的时序成分(被试进行简单的二元决策)。然而，时间是做出决策的媒介。从计算上讲，二元决策的时间可以在漂移扩散模型中捕获到，作为有利于每种选择的证据的积累。这种积累被认为是由一个称为中央顶叶正波(CPP)的ERP成分来表示的。有证据表明，CPP的斜率(可以是刺激锁定，也可以是反应锁定)捕获了证据积累的速度，相比于较慢/较难决策时的CPP，更快/更容易决策时的CPP上升速度更快。也许这些效应也可以通过拉伸/压缩一个共同的缩放时间成分来解释，同时保持与刺激和反应相关的活动不变。此外，根据本研究结果，缩放时间成分的变化与决策相关：它预测了决策将在何时做出。

本研究方法不仅在概念上不同于先前使用回归框架对时序变化进行建模的工作，而且在机制上也是一个重要的发现。这表明，大脑可能通过调整原本一致的神经反应的持续时间来支持灵活的计时。这可以理解为在间隔估计期间改变动态系统的速率。尽管在猴子的神经生理学文献中有这种时间尺度反应的支持证据，但目前还没有在人类中有任何直接证据支持这一观点。事实上，这与目前主导M/EEG分析的固定持续时间反应的主要框架相违背。

尽管本研究关注的是间隔计时和决策任务，但未来的研究可以将发现其他时间尺度的M/EEG信号用于已知的认知过程。例如，灵活(快/慢)语音产生和感知的神经基础是一个活跃的研究领域，可能涉及一种时间尺度。灵活的时间安排在大量决策任务中也很重要，证据积累可以根据证据的强度快速或缓慢进行。灵活的时间安排有助于通过时间注意力促进一系列适应性行为，而无序的时间安排是几种临床疾病的特征，这些都强调了表征人类参与者神经反应的时间尺度的重要性。

原文：Temporal scaling of human scalp-recorded potentials.

https://doi.org/10.1073/pnas.2214638119

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