课程地址： 复旦大学遗传学

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九、基因与演化

9.1 进化理论与群体遗传学

• 生物的进化是指地球上有生物以来，这些生物从一开始到今天的进步与演化的过程，所以生物进化，又称物种演化。
• 物种在较短时期的相似性就构成遗传；在长期的遗传或者变异就构成进化。

9.1.1 物种的形成

• 在自然界，生物进化或物种演化的基本单位是种群。所谓种群，是指生活在同一地点的同种生物的一群个体。

• 种群中的个体并不是机械地集合在一起，而是彼此可以交配，并通过繁殖将各自的基因传递给后代，因此，种群也是生物繁殖的基本单位。

• 同一种群的所有生物共用一个基因库。每一个种群都有它自己的基因库，种群中的个体一代一代地死亡，但基因库却在代代相传的过程中保持和发展。

• 物种的特征
  ■ 物种的进化是指种群中遗传性状在世代之间的变化。
  ■ 如果一个物种中产生了"不连续”的表型变异和遗传变异就意味着新物种的产生。
  ■ 可杂交性是区别物种的主要标准。能够相互杂交并产生可育后代的种群或个体属于同一物种；不能相互杂交、或者能够杂交，但不能产生可育后代的种群或个体属于不同物种。

• 引起物种间差异的主要原因:
  (1) 不同物种具有较大的遗传差异
  (2) 不能杂交或杂交不能产生可育的后代
  所以，隔离使群体产生了分化，促进了新物种的形成。

• 隔离：地理隔离和生殖隔离
  ■ 地理隔离指的是两个群体占据着不连续的分布区间，空间上的隔离阻止了两个群体间个体的交配，从而阻止了基因交流。
  ■ 生殖隔离指在野外的自然条件下，群体之间不能通过两性生殖得到生活力和生育力正常的后代的现象。生殖隔离又分为：
  △ 受精前生殖隔离：不能形成受精卵的隔离现象。包括地理隔离（空间上）、生态隔离（生境上的）、季节隔离（时间上）、性别隔离（行为上）、机械隔离（形态上）、配子隔离（配子体）等。
  △ 受精后生殖隔离：杂合子的生活力或生殖力很弱。包括杂种不活或杂种不育。

• 物种形成的方式
  ■ 继承式：线系分支是渐进的，新种 B 的形成是通过亚种等中间阶段，达到与原有物种 A 的生殖隔离。
  ■ 分化式：线性分支是突发的，新种 B 快速地达到与原有物种 A 的生殖隔离，而不通过任何的中间形式。

• 物种形成模式途径
  ■ 异地物种形成 (allopatric speciation)：两个初始种群在新种形成前（生殖隔离获得之前）其地理分布区是完全隔开、互不重叠的。
  
  ■ 同地物种形成 (sympatric speciation)：在两个种形成过程中初始种群的地理分布区相重叠（不隔开）, 没有地理上的隔离，即形成新种的个体与原种其他个体分布在同一地域。
  

9.1.2 遗传与进化的关系

• 现代达尔文主义又称为现代综合进化论，其基本思想是：
  (1) 共享一个基因库的群体是生物进化的基本单位，而生物进化机制的研究应属于群体遗传学的研究范畴。
  (2) 突变是进化的原材料，它通过自然选择被保留并累积那些适应性的变异，再通过隔离机制阻止群体间的基因交流从而形成物种的进化。
• 群体遗传学着重研究微进化，物种内进化；进化遗传学着重研究种以上的进化，大进化。
• 群体遗传学是以某一给定物种的群体为研究对象；进化遗传学则研究任何群体中的遗传，不管是同一物种还是不同物种。
• 群体遗传学的发展使得人们认识到遗传与进化间的联系进化论和遗传学走向结合。从遗传结构的角度给群体以新的诠释——进化生物学的里程碑；进化是渐变的过程；所有的进化现象都可用合适的遗传机制来解释；自然群体中存在的遗传多样性是进化的重要条件；自然选择和遗传漂变都是引起性状演变的机制。
• 群体遗传学所研究的"进化"指的是群体中遗传变异随时间而改变的过程。因此群体遗传学研究关注变异的来源与传递，分析基因变异如何在系统的（自然选择）和随机的（遗传漂变）进化推动力的影响下产生并传递。
• 群体遗传学中的群体一般指的是孟德尔群体 (Mendelian population)，即具有共同的基因库，并由有性生殖过程（雌雄交配）实现繁殖的群体。
• 群体遗传学主要关注的是群体的遗传结构及其变化规律。采用的方法是数学和统计学的原理和方法，分析的是生物群体中等位基因频率和基因型频率的变化，以及影响这些变化因素与遗传结构的关系。

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9.2 基因频率与哈代-温伯格平衡

• 等位基因频率 (llele frequency) 一个群体中某一等位基因在该基因座上可能出现的等位基因总数中所占的比率。任一基因座的全部等位基因频率之和等于 1。
  

• 基因型频率 (genotype frequency) 群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。
  

• 在随机交配的大群体内，在没有迁移、突变和选择的理想条件下，基因频率和基因型频率世代相传保持不变。这一定律被称为哈代-温伯格定律（Hardy-Weinberg 定律），也称为遗传平衡定律。
  ■ 平衡条件：群体很大；随机婚配；没有突变、选择和迁移。
  ■ 意义：尽管显性等位基因的作用可以遮盖隐性等位基因的作用，但是在世代传递过程中，群体的基因频率及基因型频率都维持不变，隐性等位基因不会消亡。

• 平衡群体中的基因型频率
  ■ 在平衡群体中，假设某个基因座上的两个等位基因 A 和 a 的频率分别是 p 和 q；基因型频率 AA, Aa, aa 分别是 D, H, R, 基因型频率和基因频率的关系为：
  
  ■ 在随机交配的大群体中，若没有其它因素的影响，基因频率和基因型频率世代不变。
  
  ■ 在生物个体随机交配且没有突变选择情况下，群体的基因型频率世代保持不变的群体称为平衡群体。随机交配一代，基因型频率发生改变的群体不是平衡群体。
  ■ 任何一个不平衡的大群体，无论其基因频率如何，只要经过一个世代的随机交配，一对常染色体基因型频率就达到平衡，形成平衡群体；此时，若没有其它因素的影响，一直进行随机交配，这种平衡状态始终不变。

基因频率的计算

在已知表型分布的条件下计算基因频率的方法：

• (1) 等位基因为共显性或不完全显性时基因频率的计算
  ■ 由表型直接可以判别基因型，计算基因频率：
  p = D + 1/2H ; q = R + 1/2H
  ■ 例题：某一人群中 MN 血型的分布是 M 型 250 人，MN 型 500 人，N 型 250 人，请问等位基因 M 和 N 的基因频率。
  △ 基因型频率 D = 250/1000=0.25 ; H = 500/1000=0.5; 频率 R=250/1000=0.25
  △ M = 0.25+0.5/2=0.5 ; N = 0.25+0.5/2=0.5

• (2) 等位基因为完全显性时基因频率的计算
  ■ 显性纯合子和杂合子表型相同，因此不能根据表型判断基因型。
  ① 如果是一个随机交配的大群体，符合平衡群体要素，根据隐性纯合子的基因型频率和隐性基因频率的关系进行计算；平衡群体中，基因频率与基因型频率的关系为：D=p²; H=2pq; R=q²; p= 1-q
  ② 如果不是一个随机交配的大群体，则无法计算。
  ■ 例题 1：完全显性中隐性遗传病基因频率的计算
  一个平衡群体中，苯丙酮尿症 (PKU) 的发病率在 1/10000 左右，请计算突变基因和携带者的频率。
  △ 已知隐性基因型的频率 q² = 1/10000 ;
  隐性基因的频率 q = 0.01;
  显性基因的频率 p = 1-q = 1-0.01 = 0.99
  △ 携带者的频率 H = 2pq = 0.0198 ; 由于 p 的频率较高，也可以 H ≈ 2q = 0.02
  ■ 例题 2：完全显性中显性遗传病基因频率的计算
  在平衡群体中，显性遗传病群体发病率 = AA + Aa = p² + 2pq
  实际群体中，由于突病基因频率 p 通常很低，AA 纯合个体少，p² 可以忽略；
  p² ≈ 0, q ≈ 1,
  发病率 = p²+2pq ≈ 2pq ≈ 2p
  则显性遗传病基因频率：p = 1/2 × 发病率
  ■ 在一个平衡群体中，软骨不全症发病率是 1/40000，请计算突变基因和正常基因的频率。
  A = 1.25x10^-5；A = 0.0000125; a = 0.9999875

• (3)复等位基因基因频率的计算，与等位基因频率的计算是相同的。
  ■ 平衡群体中的复等位基因满足：
  基因频率 = 该基因数/总基因数
  纯合子基因型频率 = 该基因频率
  杂合子基因型频率 = 基因 1 频率 x 基因 2 频率
  ■ 平衡群体中的复等位基因的基因种类和频率应该满足：
  
  

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9.3 突变、自然选择、迁移

• 在一个理想的群体中，等位基因频率和基因型频率在世代传递中会保持不变，然而这样的群体是不存在的，基因频率在世代间保持不变是相对的，用以保持物种稳定；基因频率在世代间的变化是绝对的，是进化的动力。
• 当所规定的理想群体不存在时，从群体遗传学角度，推动进化（即改变群体等位基因频率）的因素包括：突变、重组、迁移、自然选择、随机漂变。
  

9.3.1 突变与群体基因频率的改变

• 突变对群体遗传组成的影响：
  为进化提供原材料
  直接导致群体基因频率的改变（突变能产生新的等位基因，但通过突变来改变群体中基因频率的速度很慢）
• 突变对群体基因频率的影响：
  
  ■ 群体平衡时基因频率只决定于正反两个基因的突变率，而与两个基因各宜的起始频率无关
  

9.3.2 选择与群体基因频率的改变

• 除了突变，对群体基因频率的影响较大的因素是自然选择。选择可把某些性状选留下来，使这些性状的基因型频率增加，基因频率朝某一方向改变。自然选择会逐渐淘汰适合度低的个体，选择生活力和繁殖力高的个体作为下一代亲本。
• 自然选择分为：正向选择、负向选择、中性选择。
• 适合度 (fitness, w)：群体中一个个体相对于其他个体存活并传递其基因到下一代的能力。
  适合度有两个基本成分：存活力 (viability) 和生殖成功 (reproductive success)；一般用相对生育力 (relative fertility) 来衡量 w。
• 选择系数 (selection coefficient, s) 在选择的作用下适合度降低的程度。
• 遗传负荷 (genetic load)：如果一个群体的突变不断积累，并且这些突变是有害的，就会出现适合度下降，这种现象称之为遗传负荷。我们用被选择淘汰的基因型频率占选择保存的基因型频率之比度量遗传负荷，即 (1 - w)/w 或 s/w。
  

选择与群体基因频率

( 1 ) 选择对隐性纯合体不利时基因频率的改变

• 经过一代选择后，a 基因频率的改变 Δq 与 a 基因的初始频率 q₀ 和选择系数 s 相关。
  
• 若对隐性个体进行人工选择，每代完全淘汰 aa 隐性个体，也就是说纯合隐性个体致死或不能生育时，
  即 s=1，w=0。则有：
  
  ■ a 基因频率的改变 Δq 与基因的初始频率 q₀ 和选择代数 n 相关。
  ■ 也可根据选择后的频率，计算选择的代数。
  ■ 当有害隐性基因纯合致死时，基因频率从 q₀ 变成 q_n 需要的代数：
  
  △ 当初始频率 q₀ 较高时，如 q₀=0.99，选择使得基因频率降到一半，即 q_n=0.5，选择系数为 1 时只需要 1 代，在选择系数为 0.5 时需要 11 代，这时选择系数对降低基因频率的影响较大。
  △ 当初始频率 q₀ 低时，如 q₀=0.001，选择使得基因频率降到 q_n=0.0001，选择系数为 1 时只需要 9000 代，在选择系数为 0.5 时需要 18005 代，因此，对于稀少的隐性个体，选择对于基因频率的改变是较慢的。
  △ 选择系数为 1 时，是降低群体中隐性基因频率最快速的方法，但不会使其消失，原因是大多数隐性基因存在于杂合子中。因此，隐性基因频率越低，群体中杂合体的频率相对则越高。

( 2 ) 选择对显性基因不利时基因频率的改变

• 经过一代选择后，A 基因频率的改变 ▽p 与 A 基因的初始频率 p₀、a 的初始频率 q₀ 和选择系数 s 相关。
  

( 3 ) 选择对杂合体有利时基因频率的改变

• 当基因处于杂合状态时，表现出杂种优势，即选择对杂合子有利。
• 经过一代选择后，基因频率的改变 与 A 基因的初始频率 p₀、a 的初始频率 q₀ 和选择系数 s 相关。
  
• 案例：镰形细胞贫血
  ■ 在非洲的某些地区（疟疾区），杂合子的相对生育率反而较正常人高。因为杂合子的细胞中有两种血红蛋白，这种组合可能影响疟原虫的营养。此外，杂合子细胞膜的结构可能也不利于疟原虫的寄生，因而杂合的镰形细胞性状对恶性疟原虫的抵抗力较强。但在美洲的黑人人群中，没有杂合子的相对生育率较正常人高的现象。
  ■ 适合度是基因或基因型与其生存的环境共同作用的产物。某个基因型在一种环境条件下具有高适合度，在另一种环境条件下可能表现为低适合度。因此，适合度随环境而改变。

突变和选择与群体基因频率

• 突变使隐性基因频率增加，选择使隐性基因频率减少。在有突变压和选择压存在的情况下，由于两者作用相反，对群体可能会造成一定的平衡。
• 当选择对纯合隐性个体不利时，
  
  ■ 平衡时，基因频率由选择系数 s 和突变率 u 决定，与原来的基因频率无关。
  ■ 如果选择系数是 1，那么平衡时，基因频率由突变率决定，所以，在一个大群体中，如果有朝向的一个等位基因的频发突变，则隐性基因在实际上是不能完全从群本中消失的。
  ■ 思考题：人类全色盲是常染色体隐性遗传，约 80000 人中有 1 个患者，患者的生存率是 0.5，计算平衡时的突变率。
  △ q² = 1/80000， s=0.5， u=q²s=1/160000

9.3.3 迁移与群体基因频率的改变

• 迁移 (migration) : 指群体间个体的流动或基因的交流。如果迁入个体中基因频率与原群体不同，将改变群体基因频率。
• 设一群体的基因频率为 p~0~q~0~，若从另一群体（基因频率为 p~m~q~m~) 迁入若干个体，迁入个体所占比例（迁入率）为 m , 则迁入后新群体的基因频率为：
  
• 迁移导致的基因频率的变化与群体的初始频率 p₀ q₀、迁入群体的频率 p_m q_m、迁入率 m 相关。
• 案例：有一种带有苦味的化学物质，被称为苯硫脲，简称 PTC，不同人对该物质的味觉敏感度不同。在一定浓度下，有些人尝出的味道是苦味和苦涩味，有些人感到是甜味。经过大量群体调查发现一个人能否尝出苦涩味是由味盲基因 PTC 决定的，遗传方式属常染色体隐性遗传，不同民族该基因的频率不同。
  
• 在导致群体基因频率增加或减少的三个因素（突变、选择、迁移）的作用下，群体的基因频率将保持一个相对的平衡。这种稳定的平衡值也会一代代保持下来，物种保持稳定，这种稳定是以相对大的群体为前提的。

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9.4 遗传漂变

• 哈代平衡定律的先决条件是大群体，只有大群体才能满足各种分离比例，保证配子结合的几率相同。
• 孟德尔遗传的不确定性
  假设有一对夫妻，他们在某一基因座上的基因型均为 Cc。那由他们建立的这个群体中，C 和 c 基因频率均为 0.5。假设他们生育了两个孩子，那么由这两个孩子建立的新群体的基因频率有 10/16 的概率会发生变化，保持不变的概率有 6/16。因此，一个基因向一个方向或另一个方向变化的频率，实际上大于保持不变的频率。这个变化不是由突变或自然选择造成的，而是单纯地源于孟德尔遗传机制。
  
• 在生物繁殖时会出现基因的随机取样过程，包括：
  (1) 配子形成过程中等位基因发生分离，导致后代所携带的等位基因类型具有随机性；
  (2) 各种亲本组合所产生的子代数目不同，不同等位基因类型的后代个体数目亦有不确定性。
• 基因随机取样的必然结果是基因频率的随机波动，这就是遗传漂变 (genetic drift)，即群体内由于抽样误差造成的等位基因频率的随机波动。

遗传漂变对等位基因频率的影响

• 在一个有限大小的群体中，如图 n=20（蓝线），遗传漂变导致群体的遗传变异减少，最终导致等位基因 A 的固定或 a 丢失。
• 在稍大的群体中，如图 n=200（绿线），基因频率随机波动，其中有减少遗传变异的趋势，并最终实现某种等位基因类型的固定或丢失。
• 在极大的群体中，如图 n=20000（红线），等位基因是固定不变的。
• 一个种群对于随机漂变的敏感性取决于它的大小。
• 假设一个群体中的一对等位基因 C 和 c，频率分别是 p 和 q，不考虑突变、选择的因素，那么︰
  (1) 在一个非常大的群体中，C 和 c 的频率将保持恒定，Cc 杂合子的频率为 2pq;
  (2) 在一个有限大小的小种群中，等位基因频率将会因为随机漂变而发生随机变化，导致杂合子频率的改变。杂合子频率 H 的改变为︰
  
  △ H 当前世代杂合子的频率；H^t 下一世代杂合子的频率；N 种群大小；t 世代数目。
  △ 由公式可知，随机的遗传漂边引起的杂合子以 1/2N 的因子在衰减，且这一现象具有累积效应。种群中，杂合子随代数的增加而逐渐减少，最终减少到零。同时，种群中所有的遗传变异将会失去，最终导致等位基因的固定或丢失。
• 遗传漂变的结果是等位基因频率的随机变化，群体中低频率的基因可以因为遗传漂变直接变成高频率基因，反之亦如此。因此，遗传漂变对基因的弃留不同于选择，它对有利/不利基因或既无利又无害的“中性基因”都是一视同仁的，只取决于群体的大小和生殖时的机遇。
• 例如∶人的血型是中性性状，遗传漂变造成了其不同等位基因频率在种群中的差异。但这并不能说明是选择的作用，只是遗传漂变的结果。
  

9.4.1 奠基者效应

• 不同种群基因频率的形成与种群亲本的基因频率相关。
• 奠基者效应 (founder effect)，是遗传漂变的一种形式。指由带有亲代群体中部分等位基因的少数个体重新建立新的群体。
• 尽管该群体数量会逐渐增加，但因隔离关系无法与其他生物群体交配繁殖，导致群体内部等位基因频率显著不同于外部群体。
• 案例
  

9.4.2 瓶颈效应

• 种群瓶颈 (population bottlenecks)，指的是由于外界环境的剧烈变化使群体的个体数急剧减少，此时群体的等位基因频率亦发生急剧改变。
• 遭受瓶颈的种群将经历遗传漂变，重新建立的群体的等位基因频率显著不同于初始群体。
• 案例：
  

漂变与突变共同作用下种群基因频率的改变

• 用 H 表示群体中的杂合子的频率，那么纯合子频率为 1-H。漂变作用将降低群体的杂合性，而突变的作用恰巧相反——提高群体的杂合性。
• 如果突变速率为 μ，那么把一个纯合子突变为杂合子的概率为 2μ，群体中增加的杂合子频率为 2μ(1-H)；而漂变使得群体中杂合子频率下降 (1/2N)H。
• 只有当两者相等时，群体可以达到平衡，此时 2μ(1-H) = (1/2N)H ，则 He = 4Nμ / (4Nμ + 1)
• 可见，当群体较小时，He 较低，即漂变比突变更占主导地位﹔当群体较大时，He 接近 1，即大群体可以保护新的突变等位基因不因随机漂变而丢失。

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