肿瘤NGS测序行业背景介绍

  本篇文章来源于网上一篇行业分析类文章（文章现已被作者删除），对于各个癌种、基因测序行业介绍的较为完善，摘选部分加上极小自己理解，记录成文。
  本人主要摘录了上面两个通识部分，主要的行业产品性能对比、公司对比等未写进来，本意是快速查阅各癌种简单情况。如有侵权，联系后会及时删除。

1、行业基本情况

1.1 行业分类

  一般为生物技术公司，依托分子诊断技术，进行肿瘤伴随诊断及相关自动化检测设备的研发、生产、销售。

  在证监会公布的行业分类看，“属于医药制造业C27”；根据统计局的行业划分，属于专用设备制造业中的医疗仪器设备及器械制造行业C358；

1.2 主管部门

  国家发改委、卫健委、药监局、医保局、科学部、中国食品药品检定研究院（中检院）、卫健委临检中心、中国医疗器械行业协会体外诊断系统专业委员会。

1.3 行业监管

  公司的体外诊断产品按医疗器械管理。

  国家对医疗器械分类管理，依据产品风险程度由低到高，分为第一类、第二类、第三类产品。与人类基因检测相关的试剂属于第三类，需要国家层面进行产品注册；第二类需要省市层面注册；第一类地级市备案即可；

（1）产品生产注册（备案）制度

  第一类备案后永久有效；第二、第三类体外诊断试剂的《医疗器械注册证》有效期5年，到期前提前6个月，重新申请注册；

（2）生产许可（备案）制度

  均为5年；

（3）经营许可（备案）制度

  均为5年；

（4）医疗器械经营管理质量

  药监局进行GSP现场检查；

（5）医疗器械出口的国际市场认可标准；

  每个国家都有自己的规范，通常来说主要有欧盟CE认证、美国FDA注册等；

  CE认证由欧盟指定第三方公告机构执行，是产品被允许进入欧盟市场销售的通行证；

   FDA注册是全球最严格和复杂的体系，尤其是不定期的现场检查；

1.4 行业法规

  《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械生成监督管理办法》、《医疗器械监督管理条例》等很多，具体见国家市场监督管理总局、国务院等公布的文件；

1.5 医保报销流程

  体外诊断产品完成注册、检=》产品及使用该产品的医疗服务项目完成物价备案=》医疗机构向医保部门申请新增医疗服务=》申请进入医保目录
 

2、肿瘤基本介绍

2.1 肿瘤基础概念

  肿瘤是指机体在各种致癌因子的作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。依据危害性，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两类；恶性肿瘤又称癌症，生长迅速，对周围组织有侵略性，是导致人类死亡的主要原因之一。

2.2 癌症分期

  癌症分期是为了对癌症的进展程度进行标准化评判，TNM系统是目前国际上最为通用的癌症分期系统。T:原发灶情况（肿瘤体积和邻近组织受累范围变化），N：区域淋巴结受累情况，M：远端转移情况；

2.3 致癌风险

  内因：年龄和家族遗传史等不可控因素；

  外因：化学品等有害物质的长时间或高剂量暴露、生活行为等可控因素；

  其中，年龄是最重要的危险因素，据美国国家癌症研究所的统计，癌症诊断的中位年龄为66岁，25%的新发病历是在65-74岁的人群中确诊的。

2.4 肿瘤早期检测

  在肿瘤的发展过程中，正常细胞出现癌变，乃至发展为晚期癌通常会经过几年、乃至十几年的较长时间。

  癌症的早发现、早诊断和早治疗是提高生存率的关键。早期癌症一般治疗手段简单、治愈率高；中晚期癌症病症复杂，治愈率低。

  而且早期治疗费用低，微创手术即可病灶根除，治愈率高；中晚期由于扩散、转移，失去了根治机会，化疗、靶向药物、免疫治疗费用高，也只能延长寿命。

  以结直肠癌为例，结直肠癌I-IV期的5年生存率分别约为93.2%、82.5%、59.5%和8.1%。早期增生治疗费用仅千元，早期癌症仅5-10万元，晚期则是年20W以上且需要持续性治疗。
 

3、分子诊断在肿瘤早检的场景

3.1 传统肿瘤早期检测方式

  病理学诊断依然是肿瘤诊断的"金标准"，但是患者有创，依从性差，多用于临床确诊；内镜也是依从性差；肿瘤标志物、影像学准确性差，也无法有效对肿瘤分期；

  传统方法局限性大，使得肿瘤早期检测市场迟迟无法打开；

3.2 分子诊断

  分子诊断是指在分子水平上对患者个体或其携带的外源性病原体的核酸、蛋白变化进行检测以评估患者健康状况的诊断方法。

  目前PCR在中短期内依然是分子诊断检测技术在早检应用的主流。

  NGS技术在肿瘤伴随诊断（CDx）和微小残留病灶（MRD）检测领域的发展潜力得到认可。CDx是靶向治疗前、期间，识别出最可能收益靶向药物的患者；MRD检测癌症患者治疗后，残留的微小病灶，衡量肿瘤治疗的有效性，并且预测肿瘤复发的风险。

3.3 技术性能评价指标

  敏感性和特异性是主要评判标准，两个指标需要同时兼顾。

  敏感性（sensitivity，又称真阳性率）是指金标准判读为阳性的样本中，使用测试方法判读为阳性的比例；

  特异性（Specificity，又称真阴性率）是指金标准判读为阴性的样本中，使用测试方法判断为阴性的比例。

  阳性预测值（PPV）是指用测试方法判读为阳性的人群中，金标准判断为阳性的人数比例；

  阴性预测值（NPV）是指用测试方法判断为阴性的人群中，金标准判断为阴性的人数比例；

  PPV较低，意味着假阳性人数多，会带来不必要诊疗，造成恐慌情绪；NPV较低，意味着假阴性人数多，可能导致患者漏检而错过最佳治疗时机。
 

4、结直肠癌介绍

4.1 基本情况

  结直肠癌是消化道常见癌症，约占全球所有癌症总患者的10%；在中国也占所有癌症患者的10%。

  形成多由于不健康的生活习及老龄化影响，少数是家族性异常导致(5%)，其中老龄化是最大因素。


  早期症状不明显，发展到晚期才有较为明显的症状。0-I期的早期结直肠癌5年生存率高达90%以上，晚期（IV期）仅为8%。

4.2 检测技术

  主要包括结肠镜检查、粪便潜血（FOBT/FIT）检测、基于血液或粪便DNA的检测。

 

5、肺癌

4.1 基本情况

  肺癌是中国发病率、死亡率第一的恶性肿瘤。肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，其癌细胞生长慢、扩散转移比较慢。

  吸烟是肺癌的头号危险因素，吸烟的人患肺癌的可能性是不吸烟者的15-30倍，吸入二手烟与吸烟者均会呼入相同致癌物质。其他因素如空气污染、肺癌家族史、工作场合接触石棉、烟尘、焦油、辐射等也会增加患肺癌风险。

4.2 检测技术

  主要分为四类：影像学检测、肿瘤标志物筛查、支气管镜筛查和痰液筛查。LDCT是目前最推荐的技术，但其容易出现假阳性，价格为普通胸片的2倍。

 

6、膀胱癌

6.1 基本情况

  膀胱癌是必尿系统最常见的恶性肿瘤，也是十大常见癌症之一。临床表现为血尿、排尿困难等。发病年龄多在55岁以后，男性是女性发病率的3-4倍。

  常见病理类型为膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌等，其中90%是尿路上皮癌。

  膀胱癌具有高复发的特点，有60-80%概率复发，且40-60%多在2年内复发。

  病因复杂，遗传、环境因素共同作用。较明确的两大致病风险为吸烟、长期接触芳香胺类化学物质。吸烟可使患癌风险增加2-6倍。

6.2 检测技术

  暂时还没有技术能精确筛查膀胱癌，大多数患者是由症状后才被诊断。

  目前常用筛查方式有尿液样本的标志物检测、脱落细胞甲基化检测以及超声检查。膀胱镜是目前最可靠的检测技术，影像学技术均缺乏标准。对于早期膀胱癌均有局限性。

 

7、宫颈癌

7.1 基本情况

  宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，也是目前人类所有癌症中，唯一可以通过早期预防，治疗、消灭的癌症。97%是由HPV持续感染造成的，患病高峰年龄为40-60岁，目前有年轻化趋势。

  治疗手段以手术和放疗为主，化疗为辅。手术治疗一般适用于早期宫颈癌，根据肿瘤大小、扩散程度选择性切除。

  指南推荐25-65岁的女性每5年进行一次HPV检测。

7.2 检测技术

  诊断和分期检测阶段以阴道镜和组织活检为准，但早期筛查诊断目前以HPV DNA检测为主。

  药监局审查指导原则指出：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82、26、53、66共18种中高危HPV病毒纳入筛查范围。


  国内产品基本都覆盖了高危HPV亚型。
 

8、肝癌

8.1 基本情况

  肝癌可分为原发性和继发性(转移)两大类，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85-90%。

  肝癌最常见的危险因素是慢性（长期）感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）。患两种病毒的人，患慢性肝炎、肝硬化和肝癌的风险很高，我过HCC多在此基础上发展而来。其余的因素包括酗酒、遗传代谢病、肥胖、吸烟等。

8.2 检测技术

  肝癌早期筛查诊断通常联合血清甲胎蛋白AFP检测和肝脏超声检查，若异常则进一步考虑CT检查。

 

9、胃癌

9.1 基本情况

  胃癌是中国发病率、死亡率排名前三的癌症。主要是由胃粘膜屏障损伤引起的，癌细胞逐渐占据正常胃细胞的空间，最终导致器官衰竭和死亡。

  胃癌具有早诊早治的特点，但因早期胃癌临床症状不明显，且与其他胃病症状相似，容易被忽略。中国胃癌患者早诊率仅有约20%。

9.2 检测技术

  主要为血清学检测、幽门螺旋杆菌（Hp）检测以及胃镜。血清学检测对于早期患者，灵敏性不好。胃镜与组织活检是诊断金标准，但日常不推荐做。


  胃癌筛查和早期检测目标人群为年龄大于等于40岁，且符合胃癌高发地区人人群、HP感染者、既往患有慢性萎缩性胃炎、手术后残胃、肥厚性胃炎、胃癌患者一级亲属，或其他风险因素（高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等）。

 

10、卵巢癌

10.1 基本情况

  卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，2016年中国发病率为8.5/10万人。卵巢癌是一种高度异质性的肿瘤，组织学上分为上皮性卵巢癌、性索肿瘤、生殖细胞癌和混合细胞类型。80%以上为上皮性卵巢癌，2/3组织亚型为浆液型卵巢癌。

  卵巢位于盆腔处，体积小，早期症状不明显，因而出现症状就诊时，70%患者已处于晚期。

  卵巢癌具有一定的遗传学和家族聚集性特征，已知相关的遗传易感基因约有20个，其中以乳腺癌易感基因BRAC影响最显著，BRAC1和BRAC2胚系突变携带者为卵巢癌的高危人群，推荐从30-35岁开始定期筛查。推荐的筛查项目有血清CA125和超声检查。

  此外还有林奇综合征、利-弗劳梅尼综合征家族的女性都是高危人群，需要检测的基因包括ATM、RAD51C、RAD41D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAP、STK11等。

10.2 检测技术

  超声检查为首选检查方法。组织病理学是诊断金标准。对于高度可疑的患者，可进行腹腔镜探查活检术。

  目前卵巢癌的早期检测和筛查还缺乏有效的方式。推荐的方法包括肿瘤标志物，如CA125、AFP等。

 

11、前列腺癌

11.1 基本情况

  前列腺癌是老年男性必尿生殖系统常见的恶性肿瘤，发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2016年中国发病率为11.05/10万人。同卵巢癌类似，我国临床确诊以中晚期居多（5年生存期30%），仅有30%为早期局限性患者（5年生存期100%）。

  发病与年龄密切相关，40岁以下发病率较低，40-50发病率上升，60岁以上快速上升。前列腺家族史和乳腺癌家族史以及携带BRAC突变是前列腺癌的危险因素，吸烟和肥胖也一样。

  高危人群：预期寿命10年以上，且符合以下条件之一。年龄超过60岁；年龄超过45岁，且有前列腺家族史；年龄超过40岁，且携带BRAC2基因突变等；

  推荐高危人群每2年进行 前列腺特异抗原（PSA）血清检测，但其特异性很低（12-77%)，极易造成假阳性。

11.2 检查技术

  前列腺癌的早期检测和筛查还缺乏有效的方式。血清PSA检测是国外组织指南中首选的筛查方式。

 

12、早筛行业

12.1 进入壁垒

  技术壁垒、市场渠道壁垒、人才壁垒、品牌壁垒；

12.2 行业竞争格局

  依然是PCR为主，基因NGS的产品很少。且基于NGS的产品获批基因数少，未能利用技术优势，反而暴露了成本高的弱点（基因多，成本就显得便宜了）。