缺氧诱导因子 HIF在细胞代谢中的作用

氧气对于人类以及地球上其他绝大多数生物的重要性是不言而喻的，我们可以几天不吃饭不喝水，却一分钟也离不开氧气，我们需要氧气参与体内物质的代谢，提供能量。因此，细胞和机体对氧气浓度的感知也必然是生命的基本功能，但细胞对氧气的感受机制在最近 10 年才逐渐研究清楚。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 发现了细胞对氧气浓度感知的感受器，并揭示了其具体的调控机制。

细胞感受氧气的机制

细胞对氧气感知的关键分子是缺氧诱导因子 HIF，HIF 是低氧相关基因的转录因子，能促进各种应对低氧的基因表达，在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的发挥重要作用。

在氧气浓度较高时，HIF-1α 在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解，细胞中几乎检测不到 HIF-1α 的存在。HIF-1α 泛素化是通过脯氨酸羟化酶将其脯氨酸羟化，而后被泛素化酶 von Hippel-Lindau (VHL) 识别，从而被泛素化降解。羟化本质上是氧化，脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物，缺乏氧气，则导致 HIF-1α 泛素化无法进行。同样，细胞中 VHL 失活，HIF-1α 即使在高氧浓度下也无法被泛素化降解，积聚在细胞内。积聚的 HIF-1α 与另一种 HIF 分子 ARNT (HIF-1β) 结合，从而形成启动转录活性的 HIF 复合物。在细胞核中，HIF-1 复合物与缺氧反应基因启动子区域上的缺氧反应原件 HRE 结合，募集其他转录因子，进而引发组织细胞的一系列缺氧适应反应。

图1. HIF-1α 调节机制[6]

细胞中氧调节与疾病的关系

实体肿瘤在生长过程中逐渐扩大，宿主血管不能满足其生长需求，从而形成一种缺氧的恶性微环境，近年来发现，HIF-1 在调节肿瘤细胞的氧稳定中发挥重要作用，可通过不同途径调节细胞因子的表达，使肿瘤适应新的微环境。在低氧环境中， HIF-1α 是促进肿瘤侵袭、转移的主要调节因子，在多种癌细胞中都存在 HIF-1α 过表达的情况。

此外，氧调节机制在慢性肾功能衰竭，心脑血管疾病，缺氧性肺动脉高压等疾病中也发挥重要作用。

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参考文献

[1] Semenza, G.L, et al. Hypoxia-inducible nuclearfactors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietingene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

[2] Wang, G.L., et al. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

[3] Maxwell, P.H., et al. The tumour suppressorprotein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature, 399, 271-275

[4] Mircea, I., et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction byproline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

[5] Jakkola, P.,et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindauubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292,468-472

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Nobel Prize.org. Nobel Media AB2019. Wed. 9 Oct 2019.

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