酪氨酸激酶、自噬等抗肿瘤抑制剂

                                         TPCA-1

TPCA-1 是一种有效，选择性的 IKK-2 抑制剂，IC50 值为 17.9 nM。TPCA-1 也是 STAT3 磷酸化、DNA 结合以及反式激活的有效抑制剂。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 的有效靶点。然而，一些 EGFR 突变表现出对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性。杨金波教授的团队发现，IkB 激酶 (IKK) 抑制剂 TPCA-1 阻断了 STAT3 上游激酶的募集并减弱了 STAT3 的活性。在体外，TPCA-1 (500 nM,100 nM) 会严重阻断 IL-6 或 IFN-α 诱导的 STAT3磷酸化，有效地抑制了 HCC827 和 H1975 细胞的增殖，但是对A549 细胞几乎没有影响。在体内，TPCA-1 (10 mg/kg) 抑制了 EGFR 突变的 NSCLC 的生长，并增强吉非替尼 (Gefitinib) 在异种移植模型中的抗肿瘤作用。因此，TPCA-1 是 STAT3 和 NF-kB 的直接双重抑制剂，能使 EGFR 突变型相关的人类 NSCLC 消退，有希望成为治疗 EGFR 突变型 NSCLC 临床候选药物。

[1] Nan J, et al. TPCA-1 is a direct dual inhibitor of STAT3 and NF-κB and regresses mutant EGFR-associated human non-small cell lung cancers. Mol Cancer Ther. 2014 Mar;13(3):617-29.

BPK-29

BPK-29 是一种特殊的配体，通过共价修饰 C274 来破坏非典型孤核受体 NR0B1 与 RBM45，SNW1 蛋白质的相互作用。BPK-29 损害 KEAP1 突变癌细胞的锚定独立生长。

Bar-Peled L  的团队发现，NR0B1 是一种非典型孤核受体，参与多聚体蛋白复合物来调节 keap1 突变的 NSCLC 细胞的转录输出。通过蛋白的检测分析发现，BPK-29 能高效阻断 NR0B1 与蛋白相互作用。用 BPK-29 (5 μM) 处理 KEAP1 突变的 NSCLC 细胞，能阻止其在软琼脂培养基形成克隆集落。在 keap1 突变的 NSCLC 细胞中，BPK-29 通过 shRNA  介导 NR0B1 或 NRF2 的破坏，改变了部分基因的表达，其中，包括 CRY1、DEPDC1 和 CPLX2 的下调。

[1] Bar-Peled L,et al. ChemicalProteomics Identifies Druggable Vulnerabilities in a Genetically DefinedCancer.Cell. 2017 Oct 19;171(3):696-709.e23.

                                                                         RU-302

RU-302 是一种非选择性的 TAM 抑制剂，阻断 TAM Ig1 胞外域和 Gas6 Lg 结构域之间的界面。RU-302 用低微摩尔 IC50 有效阻断 Gas6 诱导的 Axl 受体活化，并有效抑制肺癌肿瘤的生长。

TAM 受体 (Tyro-3,Axl, and Mertk) 是由三种同源的 I 型受体酪氨酸激酶组成，这三种 TAM 受体在多种人类癌症中均过表达。Stanley G. Kimani 的一项研究发现并鉴定了泛 TAM 抑制剂 RU-302，并且用鼠 NOD SCIDγ/人H1299 肺癌异种移植模型评估了 RU-302 的体内疗效。作者团队向 SCID 小鼠的后侧皮下注射人 H1299 细胞，构造肿瘤模型，随后，每天向小鼠注射 RU-302，结果表明 RU-302 显著降低了肿瘤体积，而体重在 100 mg/kg 和 300 mg/kg 时均无显着差异。

[1] KimaniSG, et al. Small molecule inhibitors block Gas6-inducible TAM activation andtumorigenicity. Sci Rep. 2017 Mar 8;7:43908.

CA-5f

CA-5f 是一种有效的晚期巨自噬/自噬 (macroautophagy/autophagy) 抑制剂，通过抑制自噬体-溶酶体融合起作用。CA-5f 能够增加 LC3B-II (一种监控自噬的标记物) 和 SQSTM1 蛋白水平，促进 ROS 的产生。具有抗肿瘤活性。

当前，自噬的小分子调节剂的发现已成为癌症治疗的流行疗法。Lu Zhang 的一项研究发现，在体外，CA-5f (0-40 μM，6 h) 浓度和时间依赖性地提高了 A549 细胞和 HUVEC 中 LC3B-II (监测自噬的标志物) 和 SQSTM1 蛋白的水平。此外，CA-5f (20 μM，6h) 在单独或联合使用 Bafilomycin A1 (100 nM) 或氯喹 (30 μM) 时，可抑制 A549 细胞中自噬体的降解。然而，CA-5f（20 μM）既不损害水解功能，也不损害溶酶体的量。重要的是，CA-5f (20 μM，96 h) 抑制 A549 细胞的生长，并且对正常 HUVEC 的细胞毒性较小。此外，在体内，CA-5f (40 mg/kg，i.p.，每两天一次，持续 30 天) 可有效抑制 A549 荷瘤裸鼠的肿瘤生长。

                                         TPCA-1