NCB：神经元线粒体应激记忆可通过mtDNA水平升高跨代遗传

2021年8月，凌恩生物合作客户中国科学院遗传与发育生物学研究所在《Nature Cell Biology》期刊在线发表研究成果“The memory of neuronal mitochondrial stress is inherited transgenerationally via elevated DNA levels”，该论文指出神经线粒体应激诱导后代个体携带更高拷贝数的线粒体DNA（mtDNA），进而导致机体激活线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）跨代诱导，赋予了后代更强的抗压能力以及更长的寿命。

期刊：Nature Cell Biology     

影响因子：28.213          

发表时间：2021

样本类型：线虫

客户单位：中科院遗传发育所分子发育生物学国家重点实验室

众所周知，遗传与环境协同影响了个体的发育、生殖、衰老和行为等。在受到环境压力胁迫时，生物体会产生适应性的应激反应。生物学家关注的科学问题是生物体产生的这些应激反应是否可以直接传递给后代，在后代尚未直接经历上一辈的环境胁迫时，便获得某些性状，使他们能够更好地应对预期的环境变化和压力胁迫。

该研究以线虫为模型，发现了一个全新的跨代遗传现象——神经元的线粒体应激通过神经与生殖腺的信号交流，诱导后代个体携带更高拷贝的线粒体DNA（mtDNA），进而导致后代继承了母本的线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）。这一跨代遗传现象通过母系遗传，可以在后代中代代相传（>50代）。本研究中，甚至在最初的应激信号被消除后很长一段时间内，由神经元线粒体应激触发的系统性UPRmt可以传播多代。

通常情况下，一个细胞内有多个线粒体DNA，即多个拷贝。线粒体DNA的多拷贝性被认为是一种自我保护机制，因为大部分线粒体疾病需要基因突变达到一定比例才会发生。

UPRmt的这种跨代诱导是由mtDNA水平增加的遗传引起的，mtDNA水平升高会导致有丝分裂核失衡，从而在每一代产生应激线粒体。有丝分裂因子Wnt信号令能够跨代繁殖和维持增加的mtDNA水平，兼顾健康的同时延长寿命和增强后代的抗应激能力。

后代中mtDNA拷贝数的升高，会引起线粒体内蛋白质稳态的失衡，表现在氧化磷酸化（OXPHOS）复合体的组装效率下降，线粒体呼吸能力下调，三磷酸腺苷（ATP）产生减少。因此，虽然后代并未直接经历上一代的神经线粒体损伤，但是因为获得了更多的mtDNA拷贝数而导致线粒体稳态失衡，诱导产生UPRmt。但后代的发育迟缓和生殖力下降，因此，当没有环境压力选择时，携带更高拷贝mtDNA后代在群体中的比例将较快下降并逐渐消失；然而，当遇到类似祖辈经历的压力胁迫时，这些后代展现出更强的生存和竞争力。

图1 神经元线粒体扰动通过多代传递系统的UPRmt

图2具有跨代UPRmt的后代携带升高的mtDNA水平

图3  Wnt信号通路是跨代传递mtDNA水平升高所必需要素

图4 线粒体融合和mtDNA聚合酶是维持mtDNA水平升高所必需要素

图5线虫的mtDNA水平较高导致后代UPRmt的诱导反应

参考文献：

The memory of neuronal mitochondrial stress is inherited transgenerationally via elevated DNA levels. Nature Cell Biology, 2021.