引言：尽管镁在有氧代谢中起着重要作用，并且镁缺乏是危重病中的常见现象，但在重症监护病房（ICU）中，镁缺乏与乳酸酸中毒之间的关系尚未明确。
方法：这是一项在拥有 77 个 ICU 床位的三级医疗中心进行的回顾性横断面研究。有关 2001 年至 2008 年间任何 ICU 患者首次入院的数据是从重症监护数据库中的多参数智能监测（MIMIC 数据库）中提取的。低镁血症定义为血清镁 < 1.6 mg/dL。轻度和重度乳酸酸中毒分别定义为乳酸浓度 > 2 和 > 4 mmol/L。多变量模型用于探索镁和乳酸浓度之间的关联。
结果：8922 例危重患者中，22.6% 为低镁血症。与参考四分位相比，低镁血症与轻度乳酸酸中毒（比值比 odds ratio [OR] 1.71， [95%CI] 1.51-1.94，P < 0.001）和重度乳酸酸中毒（OR 1.56，95%CI 1.32-1.84，P < 0.001）的校正风险增加有关。低镁血症与轻度乳酸酸中毒之间的相关性在镁缺乏风险人群中更强，包括糖尿病患者（OR 2.02，95%CI 1.51-2.72，P < 0.001）和酗酒者（OR 1.92，95%CI 1.16-3.19，P = 0.01）。作为内部模型对照，低钾血症与乳酸酸中毒风险增加无关。
结论：镁缺乏是入住 ICU 患者的常见表现，并与乳酸酸中毒有关。我们的研究结果支持镁在代谢中的生物学作用，并提出低镁血症是危重病中乳酸酸中毒的一个可纠正的危险因素的可能性。
关键词：缺镁；酸中毒；乳酸；危重病；氧化磷酸化；营养缺乏
镁是一种丰富的细胞内阳离子，有助于一系列生理过程，包括能量储存和利用、蛋白质代谢、炎症和电解质稳态 [1,2]。低镁血症是重症监护病房（ICU）环境中常见的实验室发现，估计患病率在 20% 至 65% 之间 [3]。在重症患者的总人群中，酗酒和糖尿病患者的镁缺乏率最高，这可能是由于细胞内和细胞外镁耗竭的共同作用 [4,5]。在 ICU 中，镁缺乏与较差的结局相关，包括住院时间延长和死亡率增加 [6-8]。
镁在氧化代谢中起重要作用。硫胺素向其活性三磷酸盐形式的转化依赖于镁作为辅助因子。硫胺素焦磷酸盐与丙酮酸脱氢酶一起在丙酮酸代谢为乙酰辅酶 A 以进入柠檬酸循环中至关重要。在缺乏镁的情况下，被破坏的氧化磷酸化转变为无氧代谢，导致乳酸产生。输镁可减少外科手术 [13] 和剧烈体育锻炼期间的乳酸生成 [14]，但关于重症患者中镁和乳酸浓度之间关系的信息很少。
鉴于危重病中镁缺乏的患病率以及与乳酸酸中毒相关的发病率，我们研究了低镁浓度是否与危重病患者的乳酸酸中毒相关。我们进一步假设，在有细胞内镁缺乏风险的人群中，镁和乳酸浓度之间的相关性更强，并对有糖尿病和慢性酒精中毒病史的人群进行了亚组分析。此外，我们评估了细胞外镁的游离部分是否与乳酸酸中毒有关。最后，我们评估了脓毒症患者体内镁浓度的相关性。
研究人群来自重症监护多参数智能监测 II（MIMIC-II）研究数据库，该数据库由麻省理工学院（MIT）计算生理学实验室和贝丝以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员管理。
MIMIC-II 包含 24581 名成年患者的数据，这些患者在 BIDMC 的外科或内科 ICU 住院。该数据库包含来自临床系统的高时间分辨率数据，包括 2001 年至 2008 年间入住 BIDMC ICU 的患者的实验室结果、电子文档和床边监护仪趋势和波形 [15]。使用 MIMIC-II 数据库已获得 BIDMC 和 MIT 的机构审查委员会的批准（Use of the MIMIC-II database has been approved by the institutional review boards of BIDMC and the MIT）。
在 11129 名有入院乳酸浓度记录的患者中，9681 名也有血清镁浓度。如果患者缺少入院简化急性生理学评分（SAPSs）（n = 640）、肌酸酐水平（n = 48）或人口统计学信息（n = 81），则将其排除。留下 8922 唯一的首次入院。通过选择从入住 ICU 前 12 小时开始到入住 ICU 后 12 小时的第一个测量值来确定所有实验室数据。
主要 Outcone 是乳酸性酸中毒，定义为首次入院时血清乳酸浓度 > 2 mmol/L，符合我们医院的实验室正常范围。鉴于较高浓度的乳酸更能预测危重患者的预后，我们还将严重的乳酸酸中毒定义为浓度 > 4 mmol/L。
主要 Exposure 是入院血清镁浓度，评估为四分位数和连续。低镁血症定义为血清镁浓度 < 1.6 mg/dL，符合我们医院实验室的定义，也是最低四分位数。为了估计未结合的细胞外镁的量，使用先前定义的公式确定校正的镁浓度：校正的镁 = 血清镁 + 0.005 * （40 - 血清白蛋白）[7]。镁浓度在第 0.5 和第 99.5 百分位数处进行了 Winsorized 以限制效果的异常值。
我们按四分位数报告基线患者特征和实验室数据。创建了顺序的多变量模型来定义镁浓度之间的关联，评估为四分位数和连续变量。对于队列四分位数的所有分析，第三个镁四分位数用作参考。选择这个参考值是因为它最接近地反映了正常的镁浓度。年龄、入院收缩压、入院 SAPS 和入院血清肌酐被定义为连续变量。种族和入院服务类型（医疗、心脏、外科或心胸 ICU）被分类编码。少尿被定义为在 ICU 护理的前 24 小时内尿量少于 400 毫升。
我们将所有 30 种 Elixhauser 合并症作为个体变量而不是汇总评分 [19]：
在亚组分析中，国际疾病分类第九版（International Classification of Diseases, Ninth Revision，ICD-9）用于识别有慢性酒精中毒或糖尿病病史的患者。测试了血清镁与糖尿病或慢性酒精中毒的二元项之间的乘法交互作用，而不是无（P = 0.03），并进行了进一步的分层。以四分位数连续检查镁。对入住 ICU 的脓毒症患者进行了亚组分析。使用 Martin 标准（Martin criteria）识别脓毒症患者。[20] 为了更好地估计未结合的镁浓度，使用校正后的镁浓度进行了敏感性分析。
由于钾主要是一种细胞内阳离子，同样受营养摄入和肾脏排泄平衡的影响，[21,22] 我们测试了低钾血症和乳酸酸中毒之间的关系作为次要结果，以确保观察到的关联的特异性。所有的统计分析均使用 JMP Pro, a component of SAS (Cary, North Carolina).
队列平均镁浓度为 1.9（±0.54）mg/DL。总体而言，队列中有 22.6% 的人是低镁血症患者，与镁浓度升高的患者相比，他们往往更年轻，酗酒和糖尿病的患病率更高，肾功能更好（表1）。
总体而言，4362 名（48.9%）患者出现轻度乳酸酸中毒，在最低到最高镁四分位数中，分别有 58.6%、49.5%、43.4% 和 46.5%。在未经调整的分析中（表 2），与镁含量最低的四分位数相比，轻度乳酸酸中毒的几率增加了 85%（odds ratio [OR] 1.85，95% 置信区间 [95%CI] 1.64-2.08，P < 0.001），参考四分位数的患者。调整后这种关系仍然非常显着（OR 1.71，95%CI 1.51-1.94，P < 0.001）。在调整后的分析中，处于第二个镁四分位数的患者也有可能出现乳酸酸中毒（OR 1.29，95%CI 1.13-1.47，P < 0.001）。当持续评估时，镁浓度每增加 1 mg/dL 与乳酸酸中毒的几率降低 25% 相关（OR 0.75，95%CI 0.67-0.83，P < 0.001）。
我们队列中 17.6% 的患者的乳酸水平 > 4 mmol/L。总体而言，在最低到最高镁四分位数中：分别有 23.0%、16.5%、14.8% 和 17.0% 的人患有严重的乳酸酸中毒。与参考类别相比，低镁血症患者发生严重乳酸酸中毒的可能性高出 72%（OR 1.72，95%CI 1.48-2.00，P < 0.001）（表 3）。这在调整后的分析中仍然很重要（OR 1.56, 95%CI 1.32-1.84, P < 0.001）。当持续评估时，镁浓度每增加 1 mg/dL 与严重乳酸酸中毒的几率降低 21% 相关（OR 0.79，95%CI 0.69-0.91，P < 0.001）。
在 2022 名（22.7%）有糖尿病史的患者中，17.6% 为低镁血症，这与轻度乳酸性酸中毒风险增加 2 倍相关（OR 2.02，95%CI 1.51-2.72，P < 0.001），如所见 在表 4 中。糖尿病和缺镁患者同样增加了严重乳酸酸中毒的几率，尽管这没有达到统计学意义（OR 1.34，95%CI 0.92-1.96）。在有长期饮酒史的 626 名（7.0%）患者中，28.6% 为低镁血症，这与轻度乳酸性酸中毒的几率增加 92% 相关（OR 1.92，95%CI 1.16-3.19，P = 0.01）和 严重乳酸酸中毒增加 2 倍（OR 2.09，95%CI 1.11-4.00）。
队列中的 3897 名（43.7%）患者可获得入院白蛋白测量值。该亚组的平均（标准偏差）镁和校正后的镁浓度分别为 1.91（±0.46）和 1.96（±0.45）mg/dL。在调整后的分析中，校正后的镁 < 1.6 mg/dL 与轻度乳酸酸中毒风险增加 80% 相关（OR 1.80，95%CI 1.47-2.19，P < 0.001）。
1765 例脓毒症患者入院。平均乳酸浓度为 2.76 mmol/L (±2.33)。与参考四分位数相比，脓毒症症中的低镁血症与乳酸酸中毒风险增加 2 倍相关（OR 2.03，95%CI 1.50-2.76，P < .001）。与 Reference 相比，第二和第四镁四分位数的患者乳酸酸中毒的发生率也有所增加。
队列中 614 名（7.1%）患者出现低钾血症。在校正分析中，低钾血症与乳酸性酸中毒没有显着相关性（OR 1.05，95%CI 0.89-1.26，P = 0.55）。
在这项针对危重患者的大型单中心分析中，较低的镁浓度与轻度和重度乳酸性酸中毒的风险增加有关。在易发生细胞内和细胞外镁耗竭的人群中，镁缺乏对乳酸酸中毒风险的影响更大。
我们的研究结果将镁缺乏作为无氧代谢和乳酸生成的危险因素的认识（用剧烈体育锻炼的代谢压力很好地描述）扩展到危重疾病的代谢压力。[14] 在调整分析中，包括测量合并症、疾病严重程度、血液压力和肾功能、低镁血症仍然是乳酸性酸中毒的重要预测因素。尽管通常认为危重病中的乳酸酸中毒反映了对低流量状态的组织灌注不足并用于指导液体复苏策略，但我们的分析表明镁浓度是一个额外的独立预测因子。
由于镁主要存在于细胞内，并且由于剩余的细胞外成分与蛋白质高度结合，因此血清测量可能无法准确反映生物可利用的镁。[23-25] 由于细胞内和游离镁的测量都不是常规可用的，[26,27] 我们研究了已知为有全身镁耗竭的风险，假设血清镁对乳酸产生的影响在细胞内和细胞外镁耗竭的人中会得到加强。由于膳食镁摄入量减少和肾脏排泄增加以及跨细胞转运的改变，糖尿病患者被认为特别容易消耗镁。
胰岛素缺乏可能会影响肾近端小管中的 Na+/H+ 逆向转运体，导致镁消耗。[31] 同样，由于酒精的利尿作用和镁消耗减少，慢性酒精中毒患者发生低镁血症的风险增加。[32] 在我们的队列中，在糖尿病或慢性酒精中毒患者中，镁缺乏和乳酸酸中毒之间的关联得到了加强。
为了确定 “游离” 镁浓度是否与乳酸酸中毒相关，我们使用校正因子来评估未结合的细胞外镁的量。校正后的镁浓度仍然是乳酸酸中毒的重要预测指标。
除了在氧化磷酸化中的关键作用外，镁缺乏已被证明具有重要的免疫调节作用。在缺镁动物模型中，包括肿瘤坏死因子 α \alpha α、白细胞介素 1、P 物质和降钙素相关肽在内的炎性细胞因子升高。此外，低镁血症可能导致巨噬细胞活化受损和白细胞粘附病原体。[35] 在实验性败血症中，镁缺乏与死亡率增加有关，镁替代具有保护作用。[36] 在我们的分析中，与参考四分位相比，具有低镁血症的脓毒血症患者的乳酸酸中毒风险增加了 2 倍以上。葡萄糖代谢受损，再加上炎症反应加剧，可能是脓毒症患者镁缺乏和乳酸酸中毒之间密切相关的原因。
我们的研究其实有一些局限性。横断面设计禁止得出关于潜在因果关系的结论。此外，我们的数据集缺乏确定镁和乳酸测量之间的时间间隔的粒度。虽然我们能够计算校正的镁，但细胞内和游离镁浓度都不可用。没有关于膳食镁摄入量和超量膳食镁补充剂的信息。然而，钾也主要来源于饮食，当用作内部模型对照时，钾与乳酸酸中毒无关，而白蛋白（一般营养的标志物）的加入并没有减弱镁与乳酸酸中毒之间的联系。
镁缺乏是危重病中的常见症状，与乳酸酸中毒有关。这种关联是否是由于残余混杂导致的，还需要进一步设计良好的干预研究。我们的研究结果支持镁在细胞代谢中的生物学作用，并建议未来的研究应将早期镁摄入作为复苏目标。