事件相关电位ERP的皮层溯源分析

脑电信号的皮层源分析已成为脑活动分析的重要工具。源分析的目的是重建头皮上的脑电图信号的皮层发生器(源)。源重建的质量取决于正问题的精度，进而也取决于反问题的精度。当使用适当的成像模态来描述头部几何形状，通过头皮上传感器位置的3D地图来确定精确的电极位置，并为头部模型的每种组织类型确定真实的导电性值时，可以获得准确的正解。这些参数一起有助于定义真实的头部模型。在这里，我们描述了重建记录在头皮上的脑电图信号的皮层发生器的必要步骤。我们提供了一个事件相关电位(ERPs)源重建的例子，在一个6个月大的婴儿执行的面部处理任务。我们讨论了使用不同ERP措施进行源分析所需的调整。提出的方法可以应用于研究不用年龄段受测者的不同认知任务。

1 引言
脑电图（EEG）信号的皮层源分析已成为定位整个生命周期脑功能反应的重要神经影像学工具。功能磁共振成像（fMRI）是在认知任务中定位大脑功能反应的最广泛使用的技术，最近已被用于儿科人群的研究。最近，研究人员利用功能磁共振成像（fMRI）来研究清醒的婴儿和幼儿在执行视觉任务、注意力和统计学习任务时的神经反应。这些有前途的首次应用的fMRI协议仍然受到高磨损率和小样本量的影响。另一方面，晚期幼儿和年长的参与者的扫描成功率更高。

由于记录程序和信号分析的进步，脑电图是婴儿研究中最重要的神经成像方法之一。它的高时间分辨率允许EEG捕捉动态的神经反应。此外，EEG的高时间分辨率可以捕获毫秒量级的事件，而不受fMRI所依赖的较慢的血流动力学响应(~秒)的限制。通过应用源分析计算来识别记录在头皮上的活动的神经发生器，可以克服EEG的空间分辨率差的特点。皮层源分析使用头部头皮记录，并通过计算推断出在皮层中产生信号的来源。因此，根据脑电图信号提供的功能活动（如振幅和潜伏期的变化）、fMRI获得的结构解剖以及先进的数据处理和分析方法可以确定研究大脑发育的源分析方法。源定位分析可以可以分为偶极子方法或分布式源方法。等效电流偶极子方法是基于脑电电位可以模拟为单个或多个离散偶极子的假设，其位置由先验定义的。这种方法已应用于认知过程的研究，包括儿童和成人的晚期听觉诱发电位的发育变化。在另一项研究中，偶极子源模型被用于研究6个月大婴儿的听觉变化检测机制。声音识别过程中产生的负和正峰值被定位在颞上和额叶区域。在一项类似的研究中，研究人员评估了6个月大的婴儿在处理语音信息时大脑活动的时间进程。结果表明，婴儿的反应与成人相似，但激活时间不同。与颞区活动相比，前扣带皮层的早期激活可能依赖于边缘和皮层区域成熟的差异，这对语音功能反应的分布具有重要影响。

分布式源建模方法估计神经电流在一个定义的源空间上的空间分布，该源空间通常局限于皮层表面。这种分析计算了分布在一起产生头皮活动模式的大脑区域的电流密度。一些研究对儿童人群的脑电图记录实施了分布式源方法，旨在调查广泛的认知任务。源分析可以作为一种评估脑电功能连通性的方法。脑电的功能连接通常是在头皮-电极水平上完成的，并通过相位耦合显示不同电极之间观察到的相关性。与脑电的功能连接可以在源级完成。这揭示了皮层源而不是头皮位置之间的连接。

总之，这些结果显示了源分析如何广泛用于认知任务中，并提供了关于大脑功能组织的进一步信息。对儿科人群使用源分析的一个提醒是，需要真实的头部模型，以反映个人头部的准确表征。这方面的黄金标准是使用来自个体参与者的结构核磁共振成像来构建源分析的基本属性。这种方法可以解释头部几何形状的个体差异，这可能会对儿童样本产生比成人更大的影响，因为在年轻时头部和大脑发生变化的生长速度不同。例如，大脑和头骨之间的关系在成人和婴儿之间有很大的不同。足月出生后头盖骨被囟门和缝合线分开几个月。人类颅骨的这一特征有助于大脑的生长，并对隔室的传导特性产生影响。婴儿期和学步期皮质脊髓液(CSF)的增加有助于改变脑-头皮距离，对源信号强度有重要影响。此外，如果使用真实的个体头部模型，反解会变得更加精确，特别是在那些无法用球形模型很好描述的区域(如颞叶)，以及包括具有脑结构改变的临床样本（如病变、肿瘤）的研究中。发展研究人员应该对电极位置的程序采取额外的预防措施。脑电图网络放置在不同的年轻参与者之间，因此应该避免使用标准的电极蒙太奇。

在本文中，我们概述了高密度脑电图皮层发生器的重建过程，并讨论了一些可供发育研究人员选择的解决方案。我们使用一名6个月大的参与者和12个月大的代表性婴儿的数据进行了分布式源分析。该源分析方法将用于P400 ERP组件的振幅值的研究。我们将讨论在单个结构磁共振成像或数字电极位置不可用时进行源分析的替代方法。最后，我们将简要讨论对功能活动的非ERP措施（如频带、连通性）进行源分析所需的调整。

2 源分析方法概述
记录在头皮上的脑电图电位变化是由皮层活动中发生的突触后电位引起的。头皮上的电位变化是各种来源的电活动的总和，因此头皮上的电极位置和底层皮层源之间没有一个真实的关系。皮质源分析方法已发展成为定量工具，以确定皮质活动的发生器(s)。一旦正演模型成分计算出来，就可以构造一个逆空间滤波器来解决反问题。该逆模型利用逆空间滤波器对头皮记录的脑电/ERP进行乘法运算，生成脑内皮层源的模式。这一步从最小的电极组生成许多体素。这个过程被定义为逆问题，其解是待定的。通过选择参数将空间逆计算限制在理论分布范围内，解决了这一问题。

我们使用分布式源分析方法，不需要对偶极子的数量进行假设；源空间是通过使用逼真的头部模型来创建的，该模型来源于MRI ；反约束采用eLORETA方法。正逆计算的矩阵示意图如图1所示。图2显示了源分析方法的可视化表示，可以按照以下步骤总结:

1）EEG和MRI预处理。如果不能进行精确的MRI选择，可以选择单个体积的替代方案。

2）创建电极位置的3D坐标，并与MRI头部体积共配准。

3）采用有限元方法或边界元法方法进行MRI头部体积分割。

4）在源空间局限于灰质的情况下计算导频场矩阵。

5）应用精确低分辨率脑电磁成像(eLORETA)算法解决反问题。

6）源估计和体素功率计算。

7）ROI空间滤波器在源值统计分析中的应用。

图1 正向(上)和反向(下)模型示意图。从上一行的左到右，这些元素对应于EEG/ERP头皮记录、电极位置、参与者头部的MRI衍生的几何形状和电导率、源空间和以电流密度图表示的源发生器。

图2 建议的源分析方法的示意图。
2.1 脑电和磁共振预处理
从原始脑电信号中获取每个参与者的伪影最小的数据是准确重构源的关键。分割后的脑电记录和平均的ERP数据集都可以作为源分析过程的输入。在发育研究中讨论脑电预处理过程超出了当前工作的范围。其他细节可以在其他地方找到。利用脑电图信号可以重建可靠的神经发生器，其中来自非脑源的噪声(如眼睛伪影)被最小化。此外，高密度脑电图系统将允许开发更广泛的源发生器，并考虑到头皮分布的个体差异。我们在之前的研究中提供了证据，表明高密度脑电图记录提供了较少通道的蒙太奇无法捕捉到的头皮电电位表征。因此，推荐使用高密度(例如，64通道或更高)和分布式蒙太奇来实现源定位技术。建立真实的头部模型是准确定位头皮脑电分布神经发生器的重要步骤。成人解剖学和参数不能直接应用于儿科研究的参与者。单个MRI扫描的使用克服了使用成人头部模型分析儿童脑电图数据来源所导致的定位错误。

源分析头部模型的金标准是单个参与者的MRI。然而，fMRI的获取具有挑战性，特别是对于非常年轻的参与者，因此限制了获得高质量图像的可能性。当个体核磁共振无法使用时，可以采用两种方法来获得真实的头部模型。首先，可以从免费提供的MRI数据库（例如，神经发育MRI数据库）。这个解决方案需要收集参与者头部的精确尺寸，在一组核磁共振成像中找到理想的匹配。我们建议获取多个头部测量值，以便尽可能准确地描述复杂的头部形状。头部测量的示意图表示在图3中。用一种柔性的不可拉伸卷尺和头部卡尺可以精确测量头部周长、前后距离和左右距离。第二，个体MRI的替代选择是使用适合年龄的平均模板。磁共振成像模板的构建使用从多个受试者获取的数据。对于发育研究来说，选择的MRI模板包括被调查年龄范围内的参与者，以捕捉发育中大脑的适当特征是至关重要的。因此，即使没有参与者的头部测量数据，年龄合适的平均模板也可以作为头部模型构建的替代MRI。

图3 头部测量示意图，以选择接近大小的MRI。头部宽度和长度可以通过使用卡尺(顶部面板)得到。头围(黄线)，矢状(橙线)，冠状(红线)，以及正面(蓝线)和后方(绿线)的半围可以用柔性胶带测量。

图4 与单个MRI共同结合的电极位置的3D渲染视图(右下面板)。参与者特定的电极位置可以从网络放置的图片(红框和电极)或从所有电极放置的数字化表示(绿框和电极)确定。
2.2 电极位置
电极位置与MRI体积的精确配准是逼真头部模型的重要要求。由于被试头部形状的特殊差异，尤其是在婴儿和儿童时期，电极的平均位置不能反映实际的网状位置。因此，应实施定位系统来确定电极在头皮上的分析位置。许多设备使用不同的方法在参与者头部的3D空间中定位电极，例如电磁场或图片。在没有定位系统的情况下，参与者的网状布局的图片可以用来在三维空间中定位电极。头部周围几个电极的位置可作为重建所有电极放置位置的基准标记。我们建议在128通道的Hydrocel测地线传感网(HGSN)上使用5个基准标记，分别对应于顶点、中耳、小翼和左右耳前，分别为Cz、17、75、57和100个电极。可以拍摄放置网的照片来定位受试者头部的基准标记物，并手动放置在MRI上。基准点的坐标用于重建剩余电极的位置，并共同注册到MRI头部。我们提供了一个用于在单个MRI上标记基准的图片示例（图4）。

2.3 头模型构建
通过引入场矩阵得到源分析的正解。根据源模型、头部模型和电极放置位置计算出铅场矩阵（图1）。头部模型描述了考虑的隔间的头部几何形状和电导率值。个性化的头部模型来自于对参与者MRI的精确分割和使用适合年龄的电导率值。为了确定头部模型对源定位精度的影响，已经进行了一些模拟研究。主要结论是，相对于简化的头部模型(如三腔室同心圆)，应优先采用真实的头部模型，并且至少应建模5个腔室。

在确定震源定位所模拟的不同隔室的电导率值时，还应考虑其他因素。不同头部介质的组成不同，会导致组织电导率的年龄变化。成人和幼儿的脑颅骨电导率的估计有很高的变异性，而其余组织的电导率则相对一致。颅骨室因其渐进性骨化而发生重要变化。此外，婴儿时期的颅室传导率在其表面并不均匀，直到2岁左右才完全闭合。已经实施了几种方法来估计幼儿的最佳导电性值。

当发生重要的发育结构变化时，头部组织间室电导率值建模的不准确性对电活动定位的影响需要进行进一步的研究。有限元方法模型中的每个介质都可以用六面体或四面体网格表示。在对成人参与者的研究中，六面体和四面体网格都表现良好，并显示出最小的源分析精度差异。与直接由MRI分割过程生成的六面体模型相比，四面体化过程更加复杂和耗时。在这里，我们在头部模型中区分了10个不同的区隔（即头皮、颅骨、硬脑膜、肌肉、眼睛、鼻腔、脑脊液、GM、WM和无髓鞘轴突），并报告了两种网格类型获得的来源结果。头部模型的六面体和四面体网格表示如图5所示。

图5 单个MRI分割输出用六面体(面板a)和四面体(面板b)网格表示。
2.4 导场和逆解
电极的电位是根据头部模型配置计算的。可以解释测量信号在源分析中被重建。反问题的产生是由于电极与反源模型之间的病态关系，即很少有电极记录来自多个源的活动。有许多建议的逆方法程序（例如，最小范数估计）。我们使用分布式源分析方法，不需要假设偶极子的数量。源空间是通过使用逼真的头部模型来创建的，该模型来源于MRI 。

2.5 源估计
源激活在源空间的每个体素中用一个由三个参数组成的向量表示，空间中的每个维度都有一个参数。然后，通过计算每个体素位置的三维向量(这里称为CDR方法)的大小，将当前密度重建减少到单个值。采用这种方法，无论脑电信号的极性如何，原始脑电数据中的高值都会导致CDR高值。或者，奇异值分解(SVD)可以用作投影方法。与CDR方法不同的是，重构源保留了脑电活动的极性。SVD方法被认为可以在ERP源分析中提供稳健的结果，并在进行时频分解和连通性分析的研究中具有优势。

3 材料和方法
3.1 受测者有实验

收集1例6月龄婴儿(M, 186天)的数据。报告了5个具有代表性的12个月婴儿(1名男性，年龄为376.4天)的聚合结果。所有婴儿都是足月(至少妊娠38周，出生体重至少2500克)，出生时健康，没有已知的发育异常。参与者主要是白人和中等社会经济地位。根据南卡罗莱纳大学机构审查委员会的伦理批准，获得了知情的父母同意。所有婴儿都被动地观看垂直和倒置的脸和房子，500毫秒内随机呈现，没有替换。对刺激序列使用了可变的试验间隔，当婴儿将目光从屏幕上移开时，芝麻街视频被作为吸引注意力的元素呈现。在脑电任务开始前进行头部测量。在EEG任务结束时，通过GPS拍摄图片和电极位置(见图4)。

3.2 磁共振数据采集与预处理

受试者的MRI体积在Siemens Magnetom Prisma 3.0 T扫描仪上单独采集，采用20通道头线圈。采用MP-RAGE协议，使用以下参数获取全头t1加权图像:重复时间(TR) = 3000 ms，回波时间(TE) = 4.44 ms，翻转角度(FA) = 9◦，视野(FoV) = 192 × 192像素，体素尺寸= 1.0 × 1.0 × 1.0 mm。总采集时间为9 min 36 s。使用持续4 min和32 s的SPC序列获得t2加权图像(TR = 4500 ms, TE = 13 ms, FoV = 192 ×192 pixels，体素大小= 1.0 ×1.0 ×2.5 mm)。将MRI分割成10种不同的组织类型，获得了一个逼真的头部模型(图5)。每种组织类型的电导率值如下:头皮0.35 S/m，颅骨0.0132 S/m，脑脊液1.79 S/m, WM 0.2 S/m, GM 0.33 S/m，硬脑膜0.33 S/m，肌肉0.35 S/m，眼睛0.5 S/m，鼻腔0.0048 S/m。

根据解剖立体定位图谱定义解剖ROI。这些图谱被用来定义17个与婴儿面部处理的神经来源假说有关的解剖区域。所选ROI的3D渲染表示如图6所示。

图6 不同图谱。每个图谱都登记在6个月大的MRI中。选择枕颞和顶叶感兴趣区域。

4 结果

图7展示了典型的6个月婴儿顶叶和顶枕通道ERP线图。P400在刺激发作后约400-600毫秒之间，在右侧电极（例如P10和PO10）上的振幅较大。、类似的头皮图对面部的响应比房屋显示出更大和右侧的活性。

在源网格的每个点上计算估计的源，这里限制在GM和眼睛。然后将反解应用于数据，并在网格的每个点计算CDR和SVD值。生成的三维矩阵的维度由网格中的点数、条件数和时间点数定义。

图7 典型6个月婴儿顶叶和顶枕通道ERP线图。整个片段的ERP活动被绘制成刺激类型的函数(顶部)。头皮图谱显示了所有刺激类型的P400成分的峰值活动(即刺激开始后432 ms)。
可以将一组特定的ROI应用于重建的源活动，并用于进一步的分析。ROI集可以从现有的立体定向地图集或fMRI任务中受试者的功能反应中创建。图8以3D绘制图的形式报告了P400峰值对直立面响应的分布活性结果。线图报告了在特定ROI中四种实验条件下的源活动。颞上沟和后扣带回的活动与ERP反应模式相似。重构的P400 的ERP在峰值时似乎存在一种特异的反转效应。通过使用接近参与者头部大小的MRI和适合年龄的MRI模板，我们得到了类似的解决方案。六面体网格计算结果见图9。

在图10中，我们比较了三种不同头部模型获得的后扣带回的源活动。三种解决方案的反应模式相似。自我核磁共振和近距离核磁共振的结果比年龄相适应的核磁共振平均数据的结果更相似。然而，只有自核磁共振和近核磁共振解决方案似乎是敏感的反转效应。这些结果需要在更大样本量的研究中进一步探索。总之，使用根据参与者头部特征和电极位置量身定制的头部模型进行源分析程序将提供更准确的解决方案。尽管如此，用适合年龄的头部模型获得的源解决方案被认为比使用成人头部模型更合适。最后，我们使用适合年龄的MRI模板和头部模型的六面体网格，将源分析程序应用于一小群12个月大的受测者中。在受测者层面应用正解和逆解，并在参与者之间平均得出结果。图11描述了ERP和CDR值的聚合结果。

图8 在单个t1加权MRI上绘制P400 ERP峰值对直立面孔的响应活动。(a)使用报告的两种网格类型(六面体，四面体)和源测量(CDR, SVD)的单个头部模型重建源活动。(b)线图描绘了四种实验条件下整个试验期间的源活动。

图9 (a)近磁共振头部模型(左面板)和平均模板头部模型(右面板)源分析结果的线图和3D渲染图。(b) 3D渲染图显示重构源在接近或年龄合适的t1加权MRI上绘制的P400峰值面响应。©线图显示了四种实验条件下的源活动。

图10 受测者后扣带回的CDR活动与MRI类型(图a)和面部取向(图b)有关。注意，y轴刻度被设置为最大化每个分布。400 - 600 ms之间的平均振幅作为面向的函数绘制。在P400时间窗内，无论是自我MRI还是近距离MRI，人脸反转效应似乎更明显。

图11 从12个月大的小样本受测者中收集的数据。顶部面板报告了四种实验条件下的顶叶和顶叶枕通道的ERP反应，以及直立面孔P400峰值的头皮图谱。底部面板显示了四个ROI中的CDR活动作为刺激类型的函数，以及P400峰值处垂直面的体素源图的3D呈现。

5 讨论
本文概述了脑电图源分析的过程，并特别参考了使用儿科人群获得的数据进行此类分析所需的调整。脑电源重建的关键是获得精确的电极位置图和逼真的头部模型。所有电极位置的数字地图(即GPS解决方案)是获得所有电极的3D坐标的最精确的方法，这是非常小的婴儿可以接受的程序。几个基准电极的数字坐标可以用来重建剩余位置的位置。当没有数字化电极或基准位置时，训练有素的研究人员可以使用参与者的脑电图网络放置图片，手动将基准电极放置在MRI上。我们建议在脑电图记录结束时从头部的各个侧面拍摄照片。根据成人研究，个性化电极放置要优于标准电极放置，以减少源定位误差。

头部模型的建立是源分析研究的另一个关键步骤。使用逼真的头部模型有利于最小化源定位误差，而不考虑所调查的年龄组。然而，儿童MRI和MRI模板的缺乏导致发育研究人员使用成人头部模型。这种方法增加了定位误差的解剖差异，不同年龄的参与者。为此，至关重要的是，在实验期间采取准确的头部测量。当无法获得头部测量值时，可使用适合年龄的MRI模板。所有参与者使用相同的头部模型和源空间来计算头皮脑电活动的神经发生器。因此，潜在的个体差异可能会被忽视，导致定位误差的增加。然而，使用平均模板构建头部模型所产生的小定位误差可以通过在预先定义的解剖ROI内平均源活动来补偿。我们与一位有代表性的参与者的比较结果表明，与年龄相适应的头部模型通过自身MRI、近距离MRI或MRI模板的形式在后扣带回中产生了相似的源激活模式。进一步的研究是必要的，以更好地量化由三种替代头部模型解决方案产生的定位误差。

总之，源分析的金标准方法利用了参与者MRI中电极位置的数字地图和个性化头部模型。可以采用其他方法来克服每个参与者获得电极位置和MRI的限制。使用神经导航系统或网状布局的图片，可以从几个电极标记的坐标重建电极坐标地图。可以使用接近参与者头部大小的MRI或与年龄相适应的MRI模板来创建头部和源模型。

参考文献：Cortical Source Analysis of Event-Related Potentials: A Developmental Approach