23年基因蓝皮书略读

  本文非原创，仅为《2023基因行业蓝皮书》的阅读摘要，仅供自己回看。如感兴趣，请阅读原文。
个人评论：
  1、疫情结束后，受大环境影响，叠加医疗反腐，整个NGS行业发展都不顺利，尤其是肿瘤NGS测序领域。
  2、随着PCR仪的大量普及，NGS技术的优势被缩减，短板被放大，整个应用领域变小，导致市场萎缩。
  3、时代的洪流下，每个个体都会被冲刷。所以之前年会的主题是，向下扎根，向阳生长。通读文章也是想找到属于自己的新阳光。

1.发展环境

1.1 宏观环境

  据基因慧调研，国内近10 家基因企业筹备上市，以估值近百亿元的规模有望带动地区千亿级的基因产业。

1.2 基因产业内涵

2 应用场景

2.1 生育支持与生育健康筛查

  基于基因检测的狭义生育健康筛查包括（孕前）携带者筛查、无创产前基因检测（产前筛查和产前诊断）、辅助生殖基因检测、新生儿基因筛查等。

2.2 老龄化与肿瘤精准防控

  随着我国医疗质量和诊疗能力的提升，特别是近年“健康中国”的战略实施，预防端口迁移，五年生存率从十年前的 30.9% 提升到目前的 40.5%。

2.2.1 肿瘤早筛

  基因慧认为，2023 年是肿瘤（基因）早筛赛道产业化的阶段性分水岭，接下来伴随着优秀机构上市、头部机构整合和腰部及以下企业的优化。
  肿瘤早筛的核心需求和价值，是医保基金压力和健康预防的意识提升，通过肿瘤早筛减少癌症发生、提高癌症患者五年生存率。
  根据国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）2021 年发布的《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》，疾病筛查类产品的临床试验设计应针对预期的筛查人群进行前瞻性入组，要评价考核检测试剂的临床灵敏度、特异度、PPV（阳性预测值）和 NPV（阴性预测值） 等指标，特别是灵敏度和 NPV 必须达到较高的水平方能作为筛查产品上市。
  这对于早筛产品研发及上市提出较大挑战，一是早期肿瘤患者 ctDNA 丰度（约0.008%）较低，需要提高目前检测技术的极限（约 0.1%）；二是大样本前瞻性队列所需的资金压力。
  因此，从技术上，多种标志物（未来进一步扩展为多组学）联合检测是解决路径之一，例如包括点突变、甲基化、片段化特征、拷贝数变异、蛋白检测等维度，其中最为典型的是“基因点突变 + 甲基化 + 蛋白检测”。除了多靶点多维度检测之外，超深度靶向测序 ctDNA 突变仍是解决低丰度富集的基础路径（同时带来不可减少的成本）；对于肿瘤组织溯源的难题，通过组织特异性的甲基化图谱和循环蛋白标志物等手段来辅助定位。
  从应用层面，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）官网推荐的重点需早筛的癌种包括：乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、前列腺癌等，主要针对较高遗传风险和环境风险的人群进行患病评估和高危人群的鉴别。

2.2.2 肿瘤伴随诊断

  伴随诊断（Companion Diagnostics, CDx）从英文直译而来，即伴随着治疗而进行的诊断；从作用上可近似理解为用药指导，在基因层面（伴随诊断不限于基因）隶属于药物基因组。根据 FDA 的定义，伴随诊断用于确定哪些患者最可能受益于特定的治疗产品、可能因治疗而发生严重的副作用以及监测治疗反应。归纳而言，是将治病理念从传统形态学分型（按发病位置）转变到分子分型（按发病机制），实现我国传统中医的“异病同治”或“同病异治”。

  伴随诊断的技术基础是分子分型。由于肿瘤通常是多基因多种变异位点（包括 DNA突变、扩增、RNA 融合、TMB、MSI 和 PD-L1 分析等）驱动，在不同的发病阶段具有迥异的转录和翻译特征，在遗传学、组织病理学及分子生物学上都具有高度异质性，组织分型和分子分型是肿瘤伴随诊断期间进行分型的主要方法，组织分型主要依据病理切片手段，而分子分型主要依据 NGS 测序手段。肿瘤分子分型通过对肿瘤驱动基因变异的检测和特征谱的解析，而单细胞测序平台高通量，高分辨率的优势能够更加有效地解析细胞间的异质性，精确地诊断肿瘤亚型并指导进行精准治疗，挖掘精准并且特异地关键评价指标。


需要关注的审批指南：

●2020年 8月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）发布首个伴随
诊断的指导原则《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》；

● 2021 年 11 月，国家药监局发布《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册
审查指导原则》、《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》；

● 2022 年 3 月，首个国产 PD-L1 检测试剂盒（免疫治疗药物伴随诊断）获批；

● 2022 年 6 月，CMDE 发布《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验
注册审查指导原则》。

  根据基因慧不完全统计，**NMPA 批准的伴随诊断产品超过 40% 集中在肺癌（尤其是非小细胞肺癌），近 30% 是肠癌，14% 是乳腺癌，小癌种对应产品极少。**产业端侧重产品准入逻辑，与临床需求有一定的差距，需要进一步研发差异化伴随诊断及靶向药。

2.2.3 MRD检测

  MRD 指的是微小残留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）或分子残留病灶（Molecular Residual Disease）。
  MRD 检测有时也归于广义的伴随诊断，但因为作为围术期治疗效果和复发监测的重要方法，对早中期的癌症患者预后监测非常重要，因此也单独成为一类产品。理解 MRD有助于理解 ctDNA。

  肿瘤细胞在坏死、凋亡等过程中不断向血液中释放 ctDNA，但整体上的比例非常小（早期患者通常小于 0.1%），通过捕捉肿瘤患者血液里的 ctDNA 并进行深度测序，能有效地评估肿瘤复发状态。

  MRD 比传统影像学发现疾病复发平均提前 5.2 个月。

  应用上，MRD 始于血液瘤复发检测，逐步往实体瘤应用。

  由于 MRD 聚焦早中期癌症病人预后复发监测等，与当前药物研发策略吻合，目前各大检测机构与药企合作 MRD 来加速新药研发，关键点包括 LDT 细则落地和 MRD 应用的产品准入。

2.2.4 生物药研发及基因科技

  根据学术期刊 JAMA 的数据，生物制药公司平均研发一种新药并推向市场的成本的中位数 9.8 亿美元（中位数，下同），肿瘤学和免疫药物的成本最高，为 27 亿美元 ，药品上市综合成功率不到 3%（以 IND 前为基数计算），耗费时间约为 8.3 年。“双十”（10年 10 亿美元）周期对药企研发及产品普惠应用造成极大的成本壁垒。

  以基因作为分子标志物的基因检测，在生物药临床前药物发现、临床试验、伴随诊断及上市、疗效检测、复发监测、药物基因组等全周期中优化时间及成本。根据 IQVIA 的调研报告，如果在肿瘤新药临床试验中纳入正确的生物标志物，未来五年临床试验的投入预计可减少 8%，试验成功率可提升 27%。近年基于基因编辑催热的新兴基因治疗对生物药研发也提供了新的路径。

  目前阶段，从外企伴随诊断的准入以及国内药企的研发投入等角度，未来基因检测与新药研发市场合作或放缓增长。相关监管及规范在积极引导释放积极信号，与此同时需要引入战略资本以及多元化的产品策略来加速药物基因组的转化应用。

3 产业发展

3.1 产业图谱及产业链分析

  目前基因行业包括基因检测（含基因诊断）、基因治疗和基因合成三大方向。不同方向的用户受众、技术路线和产业公司有较大不同，具体地，当前基因检测是LDT/IVD 的检测工具逻辑，基因治疗是 CDMO/CRO 的医药逻辑，基因合成是工业逻辑；同时，单一方向的分析不足以展示整体的逻辑和市场空间。

  基因行业的上游可以概括为 BT（生物技术）和 IT（信息技术）基础设施。其中，以酶、试剂、单细胞建库、测序仪、PCR 仪、DNA 合成仪为代表的 BT 基础设施仍是生产力和竞争力的主导要素，决定下游的成本、生产周期和应用范围；以服务器、高性能计算、云、AI 等为代表的 IT 基础设施目前从技术支撑演化到协作开发的阶段，且 IT 机构正在下场独立研发，未来将有望打破目前的基因产业格局。

  基因行业的中游需要按照基因检测、基因治疗、基因合成来分别看待。基因检测伴随PCR、NGS 等技术的成熟而相对成熟，特别是科技服务、生殖健康检测方面。基因治疗目前仅有少量产品上市，且价格昂贵，大部分在临床前研究阶段，伴随 CRISPR-Cas 基因编辑、碱基编辑及载体的优化，5 年后的市场规模有望超越基因检测。新一代高通量基因合成目前处于早期，但应用范围将跨越医学、农业到工业，是实现数字化生命的革新工具，也是合成生物的底层工具，10 年后是基因行业市场容量最大的板块。

  由于基因行业还没有完全成熟，目前没有严格意义的下游服务。从终端市场来看，基因产业的核心受众是科研市场，其次是临床诊断，新药研发，然后发展到工业和农业市场。科研终端的经费主要来源是政府的科研经费，总量基本保持平稳，整体上新兴技术带来一定的投入；临床诊断支付对象是患者，目前除了 NIPT、伴随诊断等产品之外还未形成临床常规化，需要进一步的技术成熟和市场培育；新药研发的受众主要是海外药企，近年受宏观环境的部分影响，国内药企在基因靶点、基因治疗等方面的研发力度还在早中期；工业和农业市场的合成生物、分子育种等领域应用在近年得到政策激励，目前仍属于科技服务阶段，产品成熟至少需 3~5 年。

  从我国的产业竞争力来看，在测序仪、生物信息分析、NIPT 等方面处于世界领先水平，尤其是华大智造等企业生产的部分 NGS 测序仪在成本及精度上已经领跑全球行业；在伴随诊断、肿瘤早筛、辅助生殖基因检测（PGT）、单细胞等领域我国处于跟跑水平，目前上市获批的产品具有较大同质性，由于临床服务的模式及资本市场的认可，市场准入的监管政策对企业研发方向具有最关键的引导作用，需要进一步差异化引导，逐步建立类似罕见病治疗药物的鼓励政策等。在分子育种、基因治疗、基因大数据等领域，我国与行业先进水平还有很大差距。

  从我国区域发展来看，基因产业集中在经济发达地区。基因企业分布密度最高的地区，分别是北京、上海、广东、江苏等地的一线城市。近两年由于地方政府的招商以及头部企业的扩张，长三角等地区的新一线和二三线城市在基因产业方面快速发展，包括苏州、无锡、成都、南京、武汉、泰州、扬州、常州、太仓、青岛等。东北和西北的基因产业密度较低，在时机成熟之际有较大的空间开发民生服务及农业相关的新兴市场。

拟上市肿瘤检测公司

  海普洛斯、康立明生物、臻和科技、优讯医学、世和基因、吉凯基因；
  在证券市场进一步开放同时监管更规范和专业，决定上市的关键要素是所在赛道的可信的市场规模、营收成长性、核心技术竞争力、供应链及购买力稳定性等

上市基因企业简析

  12 家代表上市基因企业分别是华大智造、华大基因、燃石医学、诺唯赞、金域医学、艾德生物、Illumina、Pacific Biosciences、Guardant Health、Natera、LabCorp、Editas Medicine

产业园区发展

  得益于创新、资本及政策驱动，国内涌现出一批以基因产业为特色的专业化园区，例如南京江北新区基因之城、湖南湘江新区基因谷、青岛自贸区基因科技产业园。整体仍在发展初步阶段，在基因未来产业具有广阔前景的同时，招商和产业培育仍面临一定的挑战。

（一）波士顿肯德尔广场：形成以基础创新研发为主导和源头的新型产学研互动格局
（二）新加坡启奥生命科学园：政府主导打造完整产业孵化机制
（三）张江细胞和基因产业园：前沿引领，特色孵化，打造具有全球影响力的产业集群
（四）苏州 BioBAY：面向创新孵化与创新资源集聚，搭建最优生态环境
（五）北京中关村生命科学园：聚焦原创成果，打造生命科学原始创新策源地