靶向抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤

20 世纪初，德国诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 最早提出 ADC 药物的构思。1958 年，Mathe 首次将甲氨蝶呤偶联抗鼠免疫球蛋白治疗白血病，拉开了 ADC 药物的研究序幕。经过科学家们的不懈努力，ADC 药物终于取得突破性进展。特别是在实体瘤上的成功应用，ADC 药物的研发进入了黄金时代。根据 Nature 预测，未来 5 年 ADC 药物的全球市场销售额将会超过 164 亿美元。

值得一提的是，我国自主研发的 ADC 药物维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日获 NMPA 批准上市。ADC 药物发展简史，以及已被 FDA 批准的部分 ADC 药物的结构图分别如下所示：
 

与传统的细胞毒性药物相比，ADC 药物可以增加有效载荷的效力，并降低其毒性。ADC 药物结合肿瘤相关抗原；进而通过内吞作用内化进入细胞；ADC 药物在溶酶体中发生裂解；最后有效载荷释放，并发挥药效 (破坏微管或者 DNA)并诱导靶细胞发生调亡[4]。

细胞毒性药物的靶向递送，可以增加药物到达肿瘤细胞的百分比，从而降低了最小有效剂量，提高了最大耐受剂量。然而，由于脱靶毒性 (如连接子稳定性较差) 的存在，第二代 ADC 药物的治疗窗还是较窄 (图 3)。
抗体、连接子、有效载荷和偶联技术的不断优化，使得第三代 ADC 药物的治疗窗进一步增大，这也是目前的研究热点。
 

理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达，异质性有限，正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落，以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化，并且在内吞作用期间不应被调节。如图 4 所示，ADC 药物在实体瘤中常见的靶抗原，大部分位于肿瘤细胞中。
 

理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性和亲和力，血浆中稳定性好，免疫原性低，较低的交叉反应，较长的循环半衰期和有效的内化等特点。目前，所有临床和临床前发展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同种型的抗体。IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如图 5)。其中，IgG1 和 IgG4 被成功应用于 ADC 药物。
 

理想情况下，它们对肿瘤细胞具有较高的毒性，IC50 值应在亚纳摩尔 (sub-nanomolar) 范围内 (如图 7)。此外，它们应具有合理的溶解度、足够的稳定性、较低的免疫原性和较长的半衰期。目前最常用的 Payloads 有：微管抑制剂 (如 MMAF)、DNA 损伤药物 (如卡奇霉素) 和其他的细胞毒性化合物 (如紫杉醇) (如图 6)。
 

理想的连接子应在血液循环中十分稳定，以避免小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有效地释放有效载荷。

连接子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)。可裂解型的连接子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。
 

常见的可裂解型连接子有：腙类 (如 NH2-PEG4-hydrazone-DBCO)、二硫化物 (如 PDdEC-NB) 和二肽 (如 Boc-Dap-NE) 等；常见的不可裂解型连接子有：MC 和 SMCC 等。
 

早期，FDA 批准的 ADC 药物大多采用异质化连接技术：即基于胺的赖氨酸连接 (amine-based lysine conjugation) 和基于巯基的半胱氨酸连接 (thiol-based cysteine conjugation) 等。然而，采用这些随机的连接策略，产生异质性和不稳定的 ADC 药物，带来更多的毒性风险 (如图 10)。
 

达到最佳的疗效和安全性，能产生同质性和稳定性 ADC 药物的连接技术成为研究热点。随着技术的不断更新，位点特异性连接 (site-specific conjugation) 技术可以产生同质的 ADC 药物，进一步增加治疗窗。这些可控的连接策略主要包括：Thiomab 定点偶联、非天然氨基酸定点偶联和各种酶催化的定点偶联等。

总结：
ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物，拥有巨大的市场前景和发展空间。尽管 ADC 药物在抗肿瘤方面也有毒性风险，但随着工程化抗体的发展、连接子不断的优化、高活性载荷的发掘和偶联技术的不断完善，新型高效低毒的 ADC 药物将会不断涌现，我们相信，ADC 药物在未来 10 年将引领抗肿瘤新药研发。
 

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参考文献

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3. Walsh SJ, Bargh JD, Dannheim FM, Hanby AR, Seki H, Counsell AJ, Ou X, Fowler E, Ashman N, Takada Y, Isidro-Llobet A, Parker JS, Carroll JS, Spring DR. Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2021 Jan 21;50(2):1305-1353.
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