小分子介导嵌合抗原受体细胞扩增和体内存活

CAR-T（chimeric antigenreceptors T）细胞疗法在治疗 CD19+ 的恶性淋巴瘤方面已经取得重大进展，但是对于实体瘤的治疗效果却微乎其微。导致这一差异的主要原因可能是实体瘤组织中的微环境，起到了免疫抑制（抑制 T 细胞活化）的作用。目前，用来提高 T 细胞在病人体内的扩增效率和存活时间的方法主要是细胞因子刺激（T 细胞生长因子、IL-2 等）。但是这些方法仍存在很多副作用，不能在很多病人体内广泛应用。为了提高 CAR-T 细胞治疗方案的效率，需要寻找新的诱导 T 细胞在体内扩增的方式。

以往的研究显示，TLRs（Toll-likereceptors）信号通路的激活可以刺激 T 细胞的活化，促进 T 细胞扩增。为了验证 TLRs 信号通路的这一作用，研究人员设计了一个可以控制 TLRs 信号通路的分子开关 iMC(MyD88/CD40) 。iMC 由缩短的TLR 信号通路关键接头蛋白 MyD88 和 CD40 融合蛋白组成,两 iMC 分子二聚化可以成功激活下游 TLRs 信号通路和 CD40 信号通路。而两个 iMC 分子二聚化需要经过小分子化合物 rimiducid (Rim; AP1903)的介导。Rim 是一个二聚化剂，其通过交联FKBP 结构域起作用（图1）。通过检测白细胞介素 2（IL-2）和干扰素（INFγ）的产生情况，研究人员证实了二聚化的 iMC 与 CD3 信号共同作用，可以成功刺激 T 细胞的活化。

图1. Rim 介导 iMC 激活 TLR 示意图

为了进一步研究 Rim 介导的 TLR 信号通路激活对于对于 CAR-T 细胞的作用，研究人员将 iMC 与 PSCA.ζ 共同转染 T 细胞，实现对 CAR-T 细胞的共刺激信号。培育 21 天后，对 T 细胞进行分析。结果显示，在缺乏 Rim 作用的情况下，CAR-T细胞在 1-2 周数目锐减，3 周后 T 细胞几乎全部耗竭；而在 Rim 存在的情况下，iMC与 PSCA.ζ 共同作用，可以明显提高 CAR-T 细胞的存活时间和扩增效率（图2）。

图2. Rim 介导 iMC 促进 CAR-T 细胞的存活及扩增

为了研究 Rim 介导 TLR 信号通路的激活对 CAR-T 细胞在动物体内存活的持久性，研究人员将 CAR-T 细胞注射到小鼠体内。3 周后检测显示，与对照组相比，Rim 存在的情况下，CAR-T 细胞在动物体内存在的时间明显提高（图3）。细胞水平实验和动物水平的实验结果证实，iMC 通过激活 TLR 信号通路，可以提高 T 细胞的扩增效率和在体内的存活时间。

图3. Rim 介导 iMC 促进 CAR-T 细胞在体内的存活时间

小M 的小思考：

肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域的研究热点。目前针对免疫治疗方案的研究主要集中在 CAR-T 细胞疗法，抑制免疫检查点，肿瘤微环境的干扰等方面。本篇文章显示，小分子化合物在 CAR-T 细胞疗法中可以作为有力的辅助工具。而在免疫检查点和肿瘤微环境的研究中，小分子则发挥了更多的角色，目前已经有众多化合物作为肿瘤免疫治疗的药物处于临床实验阶段。小分子化合物在肿瘤免疫治疗领域的积极作用值得我们期待。

参考文献

[1] Foster AE, et al. Regulated Expansion andSurvival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-DependentInducible MyD88/CD40. Mol Ther. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188.

相关化合物库

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AP1903

AP1903 (Rimiducid)是二聚化剂，其通过交联 FKBP 结构域起作用，启动 Fas 信号传导，引起凋亡。