PROTAC——靶点选择与设计 | MedChemExpress

前文我们已经介绍过，PROTAC 分子由靶蛋白配体、E3 连接酶配体和两者中间的连接段组成，设计 PROTAC 之初，三者应该分别考量。

■ 靶蛋白配体

在实际设计工作中，往往先会选择好目标蛋白。靶蛋白的挑选可以从以下几点考虑：

1、该蛋白是否具有特异性, 非特异性蛋白会造成脱靶毒性；

2、该蛋白是否属于 PROTAC 分子常规的降解蛋白 (PROTACable 靶点增加 PROTAC 设计的有效性), 2021 年，Nature Reviews Drug Discovery 杂志报导了一篇利用 PROTACtability 方法评价蛋白靶点的可PROTACable的文章，文章最后提出值得 PROTAC 化的靶点包括了激酶 (MEK、KRAS、CDK 和 Bcr/Abl)、转录因子 (如 p53、STAT、RAR、ER 和 AR)、表观遗传因子 (如 HDAC 和 BET 溴结构域)和 E3 连接酶本身 (如 MDM2) 等。

3、该蛋白是否有相关的配体或晶型报道，这是考虑到商业化设计 PROTAC 的效率性，如目前临床二期的两个已知结构的 ARV-471和 ARV-766 结构分别源自于 Tamoxifen 和 (+)-JQ-1。

图 1. 几种使用 PROTAC 技术降解的特殊的特异性蛋白[1]

上述三点均满足时，常规的 PROTAC 设计便可进行：从靶点已知的相关配体分子构效关系总结出它不影响结合的适合改造的位置，或是有蛋白的晶体模型可被用于虚拟筛选从而缩小后续高通量筛选的范围。

图 2. 针对 FLT3 配体蛋白模型构建的 PROTAC[2]

当然，在实际设计中，往往还会遇到靶蛋白本身的内源性配体：多肽、DNA、糖链等，基于此也有相关的 p-PROTAC 被开发 (多肽-PROTAC)，笔者认为基于肽段的 PROTAC 可能是该项技术发展的一个方向：目前传统 PROTAC (小分子为主) 需要前期配体的构效关系研究以确定基础决定连接位置，但单纯用蛋白本身的多肽配体则不需要这个，大多数多肽可连接的位置在 C 端或者 N 端。

当然，若是从头设计 PROTAC (没有成熟配体报道的靶蛋