Cell 重磅丨不依赖泛素蛋白酶降解途径的新型 PROTAC - MCE

上述分子的体现了降解剂的结构与应用类型的丰富性，但降解剂类分子的合理设计与不断优化以及活性检测仍有很长的路要走。

“钟” 模型与协同效应

前文我们已经介绍过，PROTAC 分子的设计之初，靶蛋白配体、E3 连接酶配体和两者中间的连接子三者应该分别考量。

在 PROTAC 介导的蛋白降解途径中，其中靶标配体 (POI)-PROTAC-E3 连接酶等三元复合物的有效形成同样起到重要作用。三元复合物的任一单元的浓度改变带来的不仅仅是线性变化，“钟” 形模型常常被用来解释这样的活性与浓度相关性，文献中提及的 hook effect 也正是形容这种情形。

另外，在活性研究中，协同效应 (cooperativity, α) 这一词汇，被用于解释 PROTAC 受 POI 与 E3 连接酶配体间蛋白蛋白相互作用 (PPI) 的影响。当 α 大于 1 时，POI 和 E3 是正协同效应，对三元复合物的形成有利。

图 1. PROTAC 降解能力的“钟”形模型与协同效应示意图[1]

不依赖泛素蛋白酶的降解体系

1. 依赖溶酶体途径的降解类分子

PROTAC 主要依赖泛素-蛋白酶体途径，其对应降解的大多为胞质蛋白与核蛋白。Bertozzi 教授的研究团队报道了一项靶向胞外蛋白的降解技术——溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)。已证明 LYTAC 成功降解了表皮生长因子受体 (EGFR)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 等膜上蛋白。

对于细胞中一些非蛋白成分，Targeting lipid droplets for autophagic degradation by ATTEC 一文展示了一种通过自噬束缚化合物 (ATTECs) 降解非蛋白质生物分子的新策略，使用脂滴作为示例靶标并成功降解。

图 2. ATTECs 对脂滴的降解[5]
LD·ATTECs 通过疏水作用与 LD 以及自噬体蛋白 LC3 结合，形成LD/TAG LD·ATTEC LC3三元复合物，复合物与自噬体溶酶体融合并最终被自噬体降解。

但不论是 PROTAC 还是上述其他方式，它们都靶向真核生物细胞内物质的降解，均不能在细菌和其他原核生物中发挥功能。

2. 依赖 ClpCP 酶的 BacPROTAC

今年 6 月，Morreale 团队等人在 Cell 发表的 BacPROTACs mediate targeted protein degradation in bacteria 一文报道了一种用于革兰氏阳性菌和分枝杆菌靶向蛋白降解的创新技术，BacPROTAC。