制药企业GMP合规检查要点有哪些？

制药企业的GMP（Good Manufacturing Practices，良好生产规范）合规检查是确保药品生产安全、质量和合规性的关键环节。以下是制药企业GMP合规检查的关键要点：

组织与机构

1.组织机构图：检查组织机构图，确保它源自文件，并详细说明各个部门的职责和关系。

2.质量部设置：检查是否有独立的质量部门，并确保其参与所有质量活动和审核GMP文件。

3.关键人员职责：确保关键人员的职责明确完整，包括资历、经验、技能等，相关规定需要有文件支持。

4.企业负责人与实际负责人关系：检查企业负责人与实际负责人之间的关系是否清晰，并是否有授权。

5.训管理部门：检查培训管理部门的职责，年度培训计划、培训方案、记录、考核和跟踪情况。

6.卫生管理：检查卫生管理，包括人员更衣程序、健康体检、参观人员管理、工衣工服工鞋的编号、服装清洁记录。

厂房与设施

1.厂房与设施图纸：检查厂房、公用设施和固定设施的图纸。

2.布局图：检查生产区、仓储区、质量控制区的布局图。

3.设施清洁维护规程：确保存在设施清洁维护规程。

4.温度湿度控制：检查库房温度湿度控制情况，并确保其已进行验证。

5.防虫、防鼠措施：确认硬件措施和管理文件，防止害虫和害鼠的侵入。

6.人员进入控制：检查人员进入生产、贮存和质量控制区的情况，确保无关人员无法随意进出。

7.物流路线：关注物流路线，特别是在运输过程中的管理措施。

生产区

1.工艺流程图：确保有生产工艺流程图，并根据风险评估确定洁净级别、温度湿度和压差等要求。

2.环境检测报告：检查环境检测报告，确保符合要求。

3.产尘操作间：确保产尘操作间和原辅料称量室的设计，采取措施防止污染和交叉污染。

4.储存功能间：确认储存功能间是否满足物料在车间的暂存和流转需求。 

仓储区

1.库房布局图：检查库房布局图，包括特殊贮藏要求的物料存放方式。

2.物料接收、发放、发运区域：确保物料接收、发放和发运区域的设置符合规定。

3.不合格物料隔离：确认不合格物料和召回药品的隔离存放方式。

4.物料储存：检查物料储存情况，确保满足贮存条件。

5.来料取样：确认来料取样方式和管理规定。

化验室

1.布局图：检查微生物室和化验室的布局，最好与生产区分开。

2.样品管理：确认样品接收、处置、贮存区的管理。

3.仪器设备：检查仪器设备是否满足检验需求，是否定期校验，查看使用维护保养、清洁管理规程和记录。

4.化学试剂：确认化学试剂的贮存管理规程。 

设备

1.设备清单：检查设备清单。

2.设备采购和管理：确认设备采购、安装、确认、报废的记录和文件。

3.关键设备风险评估：进行关键设备风险评估，特别关注可能影响药品质量的设备。

4.润滑剂和冷却剂管理：确保设备润滑剂和冷却剂的管理符合规定。

5.设备模具管理：确认设备模具的采购、验收、保管、维护、使用、发放和报废的管理规程和相关记录。

6.设备改造和维护：确认设备是否经过改造或大修，是否进行了确认和验证。

7.设备清洁管理：检查设备清洁操作规程记录，确保清洁效果经过风险评估和确认。

8.设备使用维护记录：确认设备的使用、维护和保养记录是否完整。

9.设备状态标识：检查设备状态标识和确认参数范围。

10.衡器、量具、仪表校验：确保衡器、量具和仪表的校验。

图.设备维护（iStock）

制药用水

1.机组档案：检查机组相关档案，包括设计安装图纸。

2.工艺用水流向图：检查工艺用水流向图，确保没有盲管。

3.电导率控制：确认工艺用水的电导率控制指标。

4.水质监测规定：检查原水和制药用水的水质监测规定和记录。

5.纯化水管道：检查纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程和相关记录。

6.纯化水系统风险评估：确保纯化水系统的风险评估记录，包括偏差和变更情况。

7.纯化水系统验证：确认纯化水系统的验证情况。

空调系统

1.机组档案：检查机组相关档案，包括设计安装图纸。

2.空调系统图纸：确认空调系统的送风图、回风图和直排图。

3.日常监测：检查空调系统的日常监测情况。

4.空调系统监测规定： 保空调系统监测规定和相关记录。

5.清洗、消毒、维护保养规程：检查空调系统的清洗、消毒、维护保养规程和记录。

6.空调系统风险评估：确保空调系统的风险评估记录，包括偏差和变更情况。

7.空调系统验证：确认空调系统的验证情况。

物料

1.原辅料质量标准：检查原辅料的质量标准。

2.印字油墨：检查印字油墨是否符合食用级要求。

3.物料操作规程：确认物料的接收、贮存、发放、使用和发运的操作规程及记录。

4.物料取样：确认物料取样方式，包括取样证、检验报告和放行单。

5.进口药材：确认是否存在进口药材相关批件。

6.外包装标识：检查外包装标识是否符合相关规定，包括中药饮片标识、中间体标识、有效期和贮存条件。

7.物料贮存管理：检查物料贮存管理情况，包括待验品、不合格品和合格品的物理隔离。

8.特殊要求物料：确认特殊要求的物料如何储存，如易串味中药饮片、阴凉储存的中药饮片、易燃易爆物料的储存。

9.库房布局：检查库房布局，确保防蚊等措施到位，需要有布局图。

10.标识和账物卡：确保物料标识齐全准确，账物卡与实际物料情况相符。

供应商审计与评估

1.供应商审计与评估规程：确认供应商审计与评估管理规程的存在。

2.合格供应商名单：确认合格供应商名单的维护。

3.供应商审计与分级：检查供应商审计与分级管理，确保有风险评估。

4.厂家和经销商授权：确认生产厂家和经销商的授权文件。

5.审计记录与报告：确认审计记录和审计报告的详细性。

6.质量保证协议：检查质量保证协议，确保责任明确。 

回收

1.回收操作规程和记录：检查回收操作规程和记录，包括回收数量和处理流程。

2.回收定义：确保对回收的定义理解正确。

返工产品的管理

1.返工产品管理规程：确认返工产品管理规程的存在。

2.返工产品审批：检查返工产品审批是否完整。

3.返工产品生产记录：确认返工产品的生产记录。

4.风险评估和稳定性考察：确认对返工产品的风险评估和稳定性考察。

5.返工的定义：确保对返工的定义理解正确。 

确认与验证

1.验证总计划：检查验证总计划的制定。

2.确认与验证范围：确认确认与验证的范围和程度经过风险评估确定。

3.设施和设备确认：确认厂房、设施、设备、检验仪器变更后的确认，并保持验证状态。

4.设备清洁验证：确认设备的清洁验证方案和报告。

5.关键设备消毒或灭菌验证： 确认关键设备的消毒或灭菌验证。

6.生产工艺验证：确认三批生产工艺验证情况。 

生产管理

1.生产许可证和批件：确认生产许可证、生产批件、生产工艺和质量标准的存在。

2.批生产指令和记录：检查批生产指令、批包装指令、批生产记录和批包装记录。

3.关键工艺参数和生产处方：确认关键工艺参数和生产处方与批件一致。

4.工艺规程和SOP的一致性：检查工艺规程与SOP的一致性。

5.实际操作和参数控制：确认实际操作能力和参数的控制能力。

6.防污染措施：检查防止混淆、污染和差错的控制措施。

7.特殊产品粉尘控制：确认对特殊产品粉尘的控制，包括除尘设施和现场效果。

8.清场和设备管理：检查清场情况、人员控制、环境控制、摸具管理和设备日志。

9.设备和物料变更：确认影响产品质量的设备和物料变更是否经过确认或验证。

10.整体布局和人员配备：确认整体布局和人员配备是否满足生产要求。 

质量控制实验室

1.人员资格：检查实验室人员是否符合要求。

2.取样人员授权：确认取样人员的授权方式，是否有授权书。

3.仪器设备管理：检查仪器设备能否满足品种检验需求，是否经过校验。查看仪器使用维护保养、清洁管理规程和记录。

4.仪器设备清单：确认仪器设备清单，包括检验量计算设备是否满足需求。

5.标准品和对照品管理：检查标准品和对照品的管理规程，包括来源和领用记录。

6.质量标准：确认质量标准的齐全性和受控性，如中国药典。

7.检验操作规程和SOP：检查检验操作规程和SOP相关记录是否制定。

8.检验方法验证：确认检验方法验证管理规程、报告和记录。

9.系统适应性检查：检查高效液相色谱、气相色谱、红外光谱等系统的适应性检查，包括验证或确认报告记录。

10.取样管理：检查取样管理，包括样品的保管、发放、使用，以及检验用的空白记录的控制。

11.检验数据超标管理：确认检验数据结果超标的管理，是否有相关SOP。

12.留样管理和稳定性考察：检查留样管理规程，以及稳定性考察情况，包括年度计划、考察方案、考察批次和检验周期。

13.剧毒和特殊试剂管理：检查剧毒及有特殊要求的试剂的管理。

14.培养基适用性实验：确认培养基适用性实验，检验记录应能反应出培养基的批号。

15.有机溶剂残留：检查中药提取过程中有机溶剂残留限度是否在质量标准中有规定。

图.制药实验室（iStock）

变更管理

1.变更控制规程：检查变更控制管理规程，确保对原则、分类和程序有明确规定。

2.变更后评估：确认变更后评估管理及评估记录。

3.返工和重新加工评估：检查返工和重新加工的评估、审核和批准，以及对验证和稳定性的影响。

4. OOS调查控制：检查OOS调查控制系统。

偏差处理

1.偏差处理规程和SOP：规程和SOP的遵守。

2.偏差相关记录：偏差报告、调查、处理、纠正记录。 

纠正措施

1.纠正措施启动：启动程序。

2.纠正措施关联性：与偏差问题的关系。

3.风险评估：纠正措施和预防措施的风险评估。 

产品质量回顾

1.回顾规程和SOP：回顾分析管理规程和SOP。

2.产品评审：至少每年一次的产品评审，包括相关报告。 

投诉与不良反应

1.不良反应监测：报告和监测制度。

2.投诉管理规程和记录：规程、SOP和相关记录。

3.评价、调查、处理记录：投诉问题的评估、调查和处理记录。

4.定期评估报告：定期投诉评估分析报告。 

委托生产

1.合同内容和批准：合同内容、质量责任、批准。

2.物料和生产管理：物料管理、生产管理、记录。

3.受托方评估和管理规定：受托方评估、中间体管理规定。 

委托检验

1.委托检验合同：合同内容和责任。

2. 管理文件和SOP：管理文件和SOP。

3.委托批件：国家局或省局批件。

4.委托方监督：委托方评估和监督记录。

5.委托检验报告：报告完整性和红章确认。 

产品发运和召回

1.发运规程：产品发运管理规程。

2.销售记录：销售记录详细信息。

3.输措施：破损和污染预防措施，尤其是冷链。

4.召回管理规程：召回规程和报告。

5.召回记录：召回记录。

6.模拟召回：应急演练是否进行。

 

以上是制药企业GMP合规检查的关键要点，这些要点涵盖了制药企业生产、质量控制、设备、物料、文档管理等多个方面，有助于确保药品的质量和安全。具体的要求可能因国家和地区的法规而有所不同，建议根据当地法规和GMP标准进行详细的合规检查。