凌恩生物文献分享 | 癌症领域新曙光——肿瘤内微生物

        上一期我们给大家介绍了肿瘤胞内菌在癌症转移中发挥的作用。2022年12月，蔡尚老师团队在Cell子刊-Trends in Cell Biology上又发表了一篇总结肿瘤内菌群在癌症转移中最新发现的综述，其中讨论了癌症治疗遇到的新挑战。

研究亮点

1）癌症转移是恶性肿瘤发展的关键环节，已确定肿瘤内菌群作为肿瘤的组成部分，参与转移的各个环节；

2）肿瘤组织中存在低丰度和低多样性的肿瘤内微生物群，主要定位于细胞内；

3）肿瘤内微生物群可用于区分正常与癌组织、药物应答者与非应答者癌症、预后好与坏、转移性与非转移性癌症；

4）调节肿瘤内微生物群可以减少癌症转移，阻碍癌症进展，并重新编程免疫反应。

一、癌症转移：一个复杂、低效的多步骤过程

        癌症转移需要经过侵入、扩散、内渗、外渗和定殖等步骤。转移效率极低，因为癌细胞在转移和定殖之前需要应对许多物理、化学和生物挑战(图1)。癌细胞转移的能力高度依赖于癌细胞内部的细胞特性，如遗传学、表观遗传学、染色体不稳定性和代谢适应，以及环境因素，如机械压力、免疫反应和肠道微生物组。实验证明，肿瘤内微生物群是组织的组成部分，是不同阶段癌症进展的新参与者。

图1  癌症转移过程

二、肿瘤内菌群在各种癌症中不可或缺

        目前对肿瘤内菌群的研究仍处于起步阶段，肿瘤组织常驻细菌被归类为“肿瘤内微生物群”。与肠道菌群不同，肿瘤内菌群与癌细胞密切接触，因此可能具有不同的功能模式。

表  近期肿瘤内与转移相关的微生物群研究综述

        通过对1500多个肿瘤样本进行16S测序，发现不同类型的癌症具有不同的微生物群落，肿瘤内微生物群具有肿瘤特异性。癌症组织中微生物群落的多样性低于正常组织中的微生物群落，这表明肿瘤可能形成独特的环境，对特定细菌有选择作用（图2）。

        胞内和胞外空间在分子、生化和生物物理方面的巨大差异，与胞外肿瘤微生物群(ExTM)相比，胞内肿瘤微生物群(InTM)在肿瘤起始、肿瘤进展和免疫相互作用过程中可能具有完全不同的功能。

        长期以来，细胞内细菌一直被研究为参与病原体-宿主相互作用的致病菌。致病菌通过“触发”或“拉链”模式侵入宿主细胞。肿瘤内共生细菌入侵癌细胞的机制仍然知之甚少。不同肿瘤类型在血管生成、氧水平、内吞和微胞作用活性、周围组织的微生物来源均存在差异，这些因素共同决定了肿瘤内微生物群的组成，并形成肿瘤特异性。

图2 肿瘤内微生物群是癌症生态系统的组成部分

三、肿瘤内微生物群在肿瘤转移中的新功能

        在不干扰身体其他部位细菌的前提下，特异性地调节肿瘤内微生物群是研究肿瘤内微生物群的难点。目前，已经通过使用各种抗生素、无菌小鼠和原位细菌初步得到解决。越来越多的证据证实，肿瘤内细菌可以调节癌细胞的内在特性及其外部环境，从而增强癌细胞的能力，为癌症转移铺平道路。（图3）

        癌细胞需要改变内在特征应对在转移过程中的各种挑战，如，干细胞程序/可塑性、EMT程序、粘附程序和机械应激反应程序。研究表明，肿瘤内微生物群参与以上这些程序。

        除了直接调节癌细胞外，瘤内细菌也是重要的炎症介质，可以在癌细胞周围形成特定的微环境，从而间接促进癌症转移。

图3 转移过程中，肿瘤内微生物群改变癌细胞的特性，重塑肿瘤微环境(TME)

四、肿瘤内微生物群的临床意义和治疗潜力

        90%的癌症患者死于复发或转移。可以通过含有肿瘤内微生物患者的生存数据评估肿瘤内微生物群作用。在胰腺癌患者中，长期幸存者往往具有更高的微生物群落多样性。

        在一项800多例鼻咽癌患者样本临床研究中，发现肿瘤内细菌含量是一种可靠的预后工具，可以评估肿瘤恶性进展的风险。这些研究证实了肿瘤内微生物群的预后价值，进一步证明了其在临床肿瘤进展中的作用。

五、展望与挑战

        肿瘤内微生物群是肿瘤生态系统的重要组成部分。不仅是肿瘤环境的传感器、肿瘤病理类型、药物反应和预后的指标，而且在肿瘤进展中发挥重要功能。因此可以作为药物靶点本身或与其他一线治疗方案联合使用。

        由于缺乏适当的实验工具来跟踪这些细菌的时空动态，人们对肿瘤内微生物群在恶性肿瘤中的作用的理解仍然有限。在一些研究中，肿瘤内微生物群没有明确定义，并且经常与其他微生物源混淆。未来的研究应重点研究肿瘤内微生物群的起源、细菌与肿瘤细胞之间的干扰以及这些细菌在TME中的功能和生理意义。

Tips

        凌恩生物三代测序产线引入PacBio Revio平台可满足16S全长研究需要，同时兼具时间短，物种鉴定准确率高等优势，伴随着三代测序成本的下降，势必成为取代二代测序，提升研究品质的不二之选。

参考文献

Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis